专利角度中发酵生产细菌纤维素材料的应用与发展

顾瑜尉，原浩杰，李双双

(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215163)

细菌纤维素(Bacterial Cellulose)是由生长在液态含糖基质中的细菌产生的，并分泌到基质中的纤维素成分，它不是细菌细胞壁的结构成分，而属于一种胞外产物。为了与植物来源的纤维素进行区分，将其命名为“细菌纤维素”，或称为“微生物纤维素”。

英国科学家Brown于1866年首次报道了木醋杆菌能合成纤维素[1]。近几十年，科学家们投入了大量研究之后，细菌纤维素的性能被开发出来，逐渐成为世界上公认的性能优异的新型生物学材料。由于细菌纤维素的性能突出，目前细菌纤维素已成为国内外生物材料的研究热点之一。

能合成纤维素的微生物主要有醋酸菌属(Acetobacter)，农杆菌属(Agrobacterium)，假单胞杆菌属(Pseudomonas)，无色杆菌属(Achromobacter)，产碱杆菌属(Alcaligcncs)，气杆菌属(Aerobacter)，固氮菌属(Azotobacter)，根瘤菌属(Rhizobium)和八叠球菌属(Sarcina)，其中木醋杆菌是合成纤维素能力最强的细菌[2]。

细菌纤维素与植物或海藻等产生的天然纤维素化学组成相似，但它的物理、化学和机械性能具有许多独特的性质：超细网状结构；高拉伸强度和弹性模量，机械性能优异；高亲水性，其内部形成许多通道，有良好的透气、吸水、透水性能，能吸收60～700倍于其干重的水分，具有持水性和高湿强度；较高的生物相容性，适应性和良好的生物可降解性；较好的形状维持能力和抗撕力，比聚乙烯膜和聚氧乙烯膜要强数倍；生物合成时性能和形状的可调控性。采用不同的培养方法和条件，可得到化学性质不同的细菌纤维素，可作为生物医学材料，可利用广泛的原料进行生产，提取过程简单。

由于细菌纤维素的这些突出性能，细菌纤维素在生物材料方面的应用也非常广泛，例如可以作为医用敷料、组织工程支架、生物支架、人工血管、抗菌材料、器官修复材料、水凝胶、面膜等。

在专利申请方面，随着细菌纤维素发酵培养技术的逐渐发展成熟以及人们对于细菌纤维素不同性能的诉求，细菌纤维素的培养方法和产品也不断创新，科学家们以不断的实践使得细菌纤维素的培养技术得到了很大的改进和提高，因此在专利申请领域，专利申请的数量以及质量都在不断的提高。但是对于精细化、专业化程度越来越深的今天来说，无论从培养技术还是新产品的角度，发酵生产细菌纤维素还存在着很多可以细细挖掘的空间。所以，从专利技术领域对细菌纤维素作出全面、准确的总结对于将来细菌纤维素在生物材料中的发展存在一定的指导意义。

1 专利申请分布分析

1.1 整体趋势分析

在中外文专利数据库中，通过检索共获得发酵生产细菌纤维素材料的相关专利申请270余篇(截止2018年底)。国外自1982年开始，由强生公司进行了烧烫伤敷料相关内容的申请，之后陆陆续续存在少量申请，从2006年至2009年，申请量逐渐增多，2010年后则逐渐维持在相对稳定的数量。而中国最早的专利于2006年由东华大学进行了人造皮肤用细菌纤维素湿膜相关内容的申请，并在2008年开始，申请量呈大量增长趋势，随后一直维持着较多的申请数量。

1.2 专利申请出产国分布

在申请的数量中，排名前三者分别为中国、美国和欧洲，占总标引文献量的77.5%。其中，中国的申请量达59.4%，展现了我国对于新材料研究的热衷，虽然我国在专利申请的数量上占优，但数量参差不齐，更多的专利内容仍然停滞在基础研究上，应重视提高专利申请质量，只有高价值的专利才能将研究成果转换为有效的知识产权成果，提高我国的核心竞争力。其次，美国申请人占比为9.6%，欧洲申请人占比为8.5%。另外，韩国、巴西、中国台湾地区、日本、加拿大等其他国家和地区对于发酵生产细菌纤维素材料也存在着一定的研究。

1.3 专利申请人分布

专利申请人的类型大致可分为科研院所、企业与个人。中国申请的主体是国内的科研院所，其次是企业和个人。在国外申请人中，企业和科研院所的占比为60.1%和33.7%，而国内申请人中企业和科研院所的占比为35.3%和58.1%，说明了国内从科研成果转化为经济效益的能力还不如国外，也就是说，国外申请人显然更关注市场的实际需求，以市场为导向进行技术开发，而我国在该领域的研究可能更着眼于理论层面，在技术本身的改进或者应用方面有更系统化的研究。因此，在市场经济为主导的大环境下，我国亟需加快转型，将真正有用的新技术、新材料应用到实际生产当中去。

专利申请人是研发的主体，对于中国申请而言，排名前几位的分别是：东华大学，海南光宇生物科技有限公司和天津大学。东华大学为国内老牌纺织专业名校，是国内最先涉足细菌纤维素领域的申请人之一。海南光宇生物科技有限公司主营业务为医用耗材、创伤烫伤敷料、化妆品等，自公司成立以来，其在生物纤维素的研发和应用上均处于全国领先地位。天津大学的纺织系也是较为出名的专业，其在细菌纤维素的研究上也有一定的深度与创新。相对于国内申请人的集中，国外申请人分布较为分散，数量较多的有法国的欧莱雅、韩国的爱茉莉太平洋、法国的SOFRADIM公司，前两者主要研究了发酵生产细菌纤维素材料在化妆品中的应用，后者主要研究了在支架、组织修复材料中的应用。

2 专利申请中的技术分析

2.1 发酵生产细菌纤维素的主要应用

根据应用种类的不同，细菌纤维素在生物材料中的应用主要可以分为敷料、组织工程材料或支架、化妆品、水凝胶和人工血管。其中，医用敷料、组织工程材料或支架两者所占的比例最大，其次为化妆品，水凝胶、人工血管、以及其他类型的应用占较小比例。组织工程材料或支架主要由科研院所申请，其合成工艺复杂、造价高，尚处于实验室研发阶段，转化为实际应用还有很长的路要走。而医用敷料和化妆品等因为制备合成相比而言较为简单，因此目前已经走向产业化。所以就申请量最多的医用敷料以及化妆品为例，进行较为细致的分析。

2.2 医用敷料技术走向分析

第一篇烧烫伤敷料的应用由强生公司于1982年申请(公开号：US4588400A)，在由葡萄糖、蛋白胨、酵母提取物、磷酸氢二钠、柠檬酸、去离子水，调节pH值=6.0得到的培养基中培养木醋杆菌所获得，并直接用作烧烫伤敷料。之后类似的医用敷料还有波兰罗兹工业大学(公开号：PL212003B1)、美国XYLOS公司(公开号：US2004142019A1)、上海应用技术学院(公开号：CN101509026A)等的申请。2006年加拿大AXCELON公司的申请(公开号：US2009220560A1)首次将细菌纤维素浸渍于含有纳米银的溶液，而获得了负载纳米银的抗菌敷料。通过浸渍负载不同功能性成分而制备具有相应作用的细菌纤维素敷料的技术逐渐发展起来，类似的技术还有美国UT-巴特勒公司(公开号：US2009209897A1)、东华大学(公开号：CN101264335A)、天津科技大学(公开号：CN101348813A)、北京科技大学(公开号：CN101586309A)等的申请。随后2010年台湾财团法人纺织产业综合研究所的申请(公开号：TW201138869A)首次将细菌纤维素与磷酸、亚氯酸钠氧化溶液进行氧化，制备获得氧化度在7-20%之间的氧化细菌纤维素敷料，对伤口愈合有促进作用；同年该研究所的申请(公开号：TW201212955A)通过向培养基中添加水包油微乳液或微胶囊而制备得到了孔径可调的细菌纤维素，开创了细菌纤维素改性的先河。之后不同的制备或改性方法如雨后春笋般涌现而出，例如海南光宇生物科技有限公司钟春燕的申请(公开号：CN102631261A)采用静电纺丝法制备了含壳聚糖的细菌纤维素敷料；北京鼎瀚恒海生物科技发展有限公司的申请(公开号：CN103990171A)使用细菌纤维素与壳聚糖、交联剂进行交联反应，获得了具有提高负载与稳定性的医用敷料；天津大学的申请(公开号：CN105734093A)采用在细菌纤维素膜表面多次添加微量培养液，进行膜液界面培养，获得了超薄多层透气性好的医用敷料；波兰罗兹科技园的申请(公开号：PL412810A1)通过逐渐提高空气压强，制备得到了三层空间结构的细菌纤维素膜，具有高透气性与载液能力等等。

国内外在医用敷料领域中的研究趋势可以总结为三个阶段，第一阶段是简单合成阶段，将微生物发酵获得的细菌纤维素直接当作敷料使用；第二阶段是简单功能化阶段，前期主要是将微生物发酵获得的细菌纤维素成品浸渍于活性成分溶液中，获得负载有活性成分的医用敷料，第二阶段后期主要有在培养基中添加活性成分，而直接制备获得包载有该活性成分的医用敷料，该方法制备获得的细菌纤维素包载率以及包载均匀度等均要大于直接浸泡获得的产品，然而活性成分会对微生物的发酵产生影响，因此该方法对活性成分的要求更高；第三阶段是改性阶段，主要通过调整不同的培养方法而获得了性质各异的医用敷料。

2.3 化妆品技术走向分析

发酵生产细菌纤维素在化妆品中的首次应用出现于2006年，海南光宇生物科技有限公司钟春燕的申请(公开号：CN1872022A)由木醋杆菌在椰子水中静置培养产膜，所得到的膜经过热碱水处理、酸中和后，洗涤得到细菌纤维素凝胶，将其裁剪成面膜的形状后用作美容面膜。之后法国欧莱雅于2007年提出了5件申请，分别在细菌纤维素上负载了活性成分、植物提取成分制备了用于消除眼袋贴布，负载了香水而制备了长效香水，负载了活性粉末而制备了面膜，负载了染料而制备了唇部护理贴，负载了指甲硬化活性成分，而制备了指甲贴。随后便出现了负载各种活性成分的贴膜，例如美国宝洁公司的申请(公开号：CA2715652A1)和美国吉列公司的申请(公开号：US2011039744A1)在细菌纤维素膜中负载了阴离子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂而制备了个人清洁组合物；日本立教大学的申请(公开号：JP2011011992A)在细菌纤维素膜中负载了紫外活性成分而制备获得了防紫外基材；南京理工大学的申请(公开号：CN102212208A)在细菌纤维素膜中负载了透明质酸而制备了美白面膜；海南光宇生物科技有限公司钟春燕的申请(公开号：CN102178639A)在细菌纤维素膜中负载了桃仁、冬瓜子等中药组分而制备了具有淡化色斑功效的湿膜；此外，还有负载虾青素、原花青素、黄酮类化合物、鱼胶原蛋白、生物防腐剂等活性成分的申请。

国内外在化妆品领域中的研究趋势与医用敷料类似，同样是先将微生物发酵获得的细菌纤维素直接当作面膜使用，之后便将微生物发酵获得的细菌纤维素成品浸渍于活性成分溶液中，获得负载有活性成分的化妆品面膜、贴片，或者从培养基入手，将活性成分直接添加于培养基中，制备性能更加卓越的化妆品面膜、贴片。与医用敷料的对比可以发现，细菌纤维素在化妆品领域的发展还停留在第二阶段，究其原因，可能是目前方法制备获得的细菌纤维素面膜已经能够满足使用需求，或者改性制备的细菌纤维素成本过高，用作作为日用品的化妆品来说，消费者很难负担。但不可否认，细菌纤维素的改性可以带来大量性能上的改进，日后企业可能仍会在这方面进行研发，并将其应用于高端美妆产品。

3 结语

通过对发酵生产细菌纤维素材料的应用进行系统的梳理，揭露了细菌纤维素的生产手段和发展趋势，以便于研究者进一步发掘细菌纤维素的应用潜力。从专利的角度出发，无论是国内申请人还是国外申请人，对于专利技术的发展正在逐步加快，在这种形式下，更要加大布局力度，合理保护自身的利益。与此同时，更要进一步强化自身的研发能力，针对细菌纤维素的改性还仅处于起步阶段，开发不同的制备工艺，获得性能各异的细菌纤维素材料是当下研究的主旋律。最重要的是，还需要进一步加强产、学、研一体化，将研究成果转化为适应市场需求的产品，做到以产养研、以研助产的良性循环。