药企新药研发过程中的风险管理

陆世海,王允雨,张为国,杨 灿,于伟东

(山东丹红制药有限公司,山东 菏泽 274000)

在医药行业竞争日益激烈的今天，药品研发能力在很大程度上决定了企业的竞争力和持续发展能力，而新药研发是一个艰辛而漫长的历程，具有高投入、高风险、周期长、竞争大与高回报的特点。在整个药品研发过程中，由于医药企业环境的不确定性、技术的复杂性，研发及项目管理水平的有限性等原因，研发过程的各个阶段都可能存在着失败的风险。因此，新药研发过程的风险管理就显得尤为重要。本文以新药研发的整个生命周期为主线，阐述新药研发各阶段可能遇到的主要风险，以及相应的风险控制策略，以期对药企科研人员、项目管理人员带来一些启迪与思考。

1 新药研发的全生命周期介绍

根据新药研发各阶段的不同特点和任务，可以将其生命周期划分为六个阶段[1]，(1)药物的发现和甄别阶段；(2)临床前研究阶段；(3)临床试验阶段；(4)新药申请阶段；(5)生产阶段；(6)上市阶段。每个阶段都包含着大量的研发工作，周期长且内容复杂，需要投入大量的人力、时间、资金等，任何一个阶段的风险控制不力，都可能加大新药研发失败的概率。

2 研发各阶段的主要风险及控制策略

2.1 药物的发现和甄别阶段

此阶段主要是筛选和确定具有活性的先导化合物，以用作预临床试验的药物。该阶段是新药研发的初始阶段，具有很强的科研探索性质，对科研水平、创新程度、研发投入等要求都很高，同样，失败率也非常高。科学合理的立项决策是决定该阶段研发能否成功的关键因素。因此，该阶段的主要风险为决策风险。对于决策风险的控制，研发机构需要建立一套科学的决策体系，一方面，要加强对市场现状和前景的调研和预测，项目的可行性研究与论证；另一方面，要充分评估自身的科研水平、技术的先进性，专利规避、资金力量等因素，权衡风险与回报，从而在该阶段做出正确的决策以降低研发风险。

2.2 临床前研究阶段

新药临床前研究阶段的内容包括药学研究、药理毒理学研究。其中，药学研究又可细分为原料药的制备工艺、结构确证、制剂制备工艺、质量标准、检验方法、包材选择、稳定性研究等内容；药理毒理学研究又细分为药效学、药动学研究，急性、长期及特殊毒理学研究等内容。该阶段不仅研发周期长，而且过程相对复杂。此阶段存在的风险主要为技术风险、管理风险和费用风险。其中，技术风险为最主要的风险，如果研发品种技术复杂、难度大或者是技术不成熟都会加大失败的风险。同样，如该阶段研究不充分也会给临床试验阶段带来相应风险[2]。因此，拥有一支高水平的研发团队，配备先进的仪器、设备设施是避免或缓和技术风险的有力保障。同样，制药企业也可以通过产学研合作的方式来防控技术风险，同时建立完善的合作考核评估体系来把控管理风险。通过与专业团队的合作有效规避产品研发中的各项技术风险，以提升产品的研发效率与成功率。同时，为确保获得高效和高质量的服务，有效防范药品研发的投资风险，药企需建立并完善对合同研发组织(CRO)的评价、选择和管理体系[3]，以有效避免管理风险。

费用风险方面，需要关注实际费用与预期的差异，按照节点进行把控，分析各阶段费用差异原因，严格控制在研发机构能承受的范围内。

2.3 临床试验阶段

新药批准上市前，应当进行I期、II期、Ⅲ期临床试验，此阶段药物直接作用于人体，用于评价新药在人体使用的安全性及有效性，一旦出现风险，将会给受试者、申办者、研发者带来较大损害或损失。因此，需在临床试验阶段做好风险识别，以减少风险的发生。

该阶段存在的风险类型主要是技术风险、环境风险以及管理风险。其中，以技术风险为主，比如临床试验方案设计不合理带来的风险[4]，包括入选与排除标准制定的风险，有效性与安全性评价的风险，统计设计的风险[5]、研究者和受试者依从性的风险[6]等。其次是环境风险，比如医药产业政策、药品注册相关法律、法规的变化以及临床志愿者参加临床试验出现纠纷后的法律诉讼等；而管理风险则来源于临床研究阶段所需时间较长，费用高，如资金和进度安排不合理，就会使试验延缓，延误整个研发进程。关于以上风险的控制，对于药企而言，可以采用风险转移的方法，通过与专业的CRO 合作而将风险进行转移。

2.4 新药申请阶段

该阶段分为申请临床研究和生产上市两个方面。其中，申请临床研究需要按照申报要求整理、提交注册申报资料，包括综述资料、药学资料、药物毒理资料、临床资料。待通过审批拿到药物临床试验批件、备案后，方可实施临床研究。而当临床试验的数据能够证明药物的安全性和有效性，公司便可整理、补充临床研究总结资料，进行注册申报，申请生产上市。新药申请阶段的主要风险为环境风险，即药政、法律法规的变化带来的风险。该风险具有很大的不可控性，因此，风险管理人员要在研发初期及研发过程中密切关注国家药政法规或相关政策的更新和变化，及时进行研发调整，以规避或降低相应风险。

2.5 生产阶段

新药研发周期中的生产阶段主要包括中试、投产和检验等环节，该阶段存在的主要风险是生产风险、管理风险和财务风险。其中，生产风险主要体现在原材料供应不稳定、无法批量生产或价格垄断；生产设备和工艺水平不满足新技术要求，生产周期过长或生产成本过高，大规模生产难以实现，以及检验手段落后、产品质量难以保证等[7]。管理风险主要体现在各部门组织协调不力，资源分配不合理，生产不能按照进度完工等。财务风险主要体现在新建厂房、购置设备设施、物料采购等成本的不经济性。对于该阶段风险的控制，需要企业加强与原材料供应商的沟通，确保原料供应稳定，同时依据新工艺对设备设施、检测仪器进行更新改良等。

2.6 上市及上市后监测阶段

该阶段存在的主要风险是市场风险。它主要体现在以下三个方面[8]：(1)市场接受时间的不确定性(2)新药品替代风险(3)药物不良反应风险 。

市场接受程度方面，虽然在药品开发之前已经做过大量的市场分析，但一个新产品从投入市场到被大众所接受有一时滞，时滞过长可能导致研发资金回笼不力。因此，在新药投入市场后，企业需要加大营销力度，对医生、患者、经销商从药理、毒理、药效学以及临床应用等方面进行培训，提升药品的市场接受度。

随着医药技术创新速度的加快，相同治疗领域的药品会不断推陈出新，新产品的替代风险不可避免。因此，企业应当聘用或培养一批高素质、专业的营销队伍，以拓宽营销渠道。对于不良反应风险，企业应建立不良反应管理程序，在药品投放市场后继续进行临床IV期研究，密切关注药品的安全有效性。

3 “质量源于设计的理念”融入研发风险管理

因每个研发企业的实际情况不同、品种不同，药物研发各阶段风险控制的侧重点和控制策略可能会不一样，这需要企业根据具体情况制定相应的控制策略。但值得重视的是，作为研发企业应该将“质量源于设计的理念”融入到药品研发各阶段的风险管理，该理念是一种基于风险分析基础上的科学、全面的研发方法，是从药品研究到实施工业化生产的精心设计[9]。通过将成本因素、安全因素、环保因素以及质量控制的风险管理点前移至药品设计及研发阶段，可消除因药品生产工艺、质量研究等设计不合理而导致的后续风险。通过系统运用这一理念，可有效保证产品质量，规避研发各阶段的安全、环境、市场、政策等风险，以进一步提高产品优势及市场竞争力。

4 结论

因研发风险贯穿于整个研发周期且复杂多样，各企业应结合自身的实际情况，在不同的研发阶段采取不同的风险控制策略，既要有各阶段细节风险量化管理，又要有研发大方向的整体把控，从而有效地控制或规避新药研发风险，以提高新药研发的成功率及上市竞争力。