PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR-TKIs对非小细胞肺癌治疗的研究进展*

张 佳 综述，安昌善 审校

(延边大学附属医院呼吸内科，吉林延吉 133000)

肺癌是全世界范围内癌症死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85%，大部分患者发现时已是晚期，预后较差[1]。表皮生长因子受体(EGFR)与其配体结合后磷酸化形成二聚体，激活下游信号并通过Ras/Raf/MEK和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/Akt)通路将信号传递至细胞核，控制细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和血管生成[2-3]。EGFR在许多肿瘤中过表达，如肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部癌等[2-5]。在EGFR突变的NSCLC患者中，第1、2代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)相较于以铂类为基础的化学治疗显示出较高的应答率(response rates，RR)和较长的无进展生存期(progression free survival，PFS)[6]。大多数接受EGFR-TKIs治疗的患者最终不可避免地会产生获得性耐药，疗效受到限制，因此迫切需要采取新的治疗策略。

目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂，包括抗程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)，通过抑制免疫检查点来重新激活T淋巴细胞介导的对肿瘤细胞的免疫应答，从而产生抗肿瘤作用，重新定义了晚期NSCLC的治疗方法。利用PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体肿瘤中均显示出良好的效果。目前，美国食品与药品管理局(FDA)已批准多种PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期NSCLC患者的一线和二线治疗，可显著改善临床预后[7-11]。然而,免疫治疗只对少数患者有效,一些最初有效的患者随后表现出疾病的快速进展。

NSCLC突变负荷可影响肿瘤的免疫原性。靶向治疗可以通过释放新的抗原来增强抗肿瘤的免疫应答[12]，这为免疫治疗与靶向治疗相结合提供了理论依据。……