前列腺癌ADC值与Gleason评分及Ki-67、P53蛋白表达的相关性

宋震宇，胡 华，刘 勇*，甘中华

(1.西南医科大学附属中医医院放射影像科，2.病理科，四川 泸州 646006)

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，好发于欧美地区及白种人群，近年来我国乃至亚洲地区前列腺癌发病率亦增长迅速[1]。MR功能成像对诊断前列腺癌具有重要价值，其中DWI及其参数ADC值应用最为广泛。Gleason评分系统是目前应用最广泛的前列腺癌病理分级系统，Gleason分值与前列腺癌患者的生存期密切相关。研究[2-3]发现肿瘤Ki-67、P53蛋白表达与其影像学征象具有一定相关性，故可通过影像学方法初步评价肿瘤的恶性程度，但目前对于ADC值与Gleason评分及Ki-67、P53蛋白表达的相关性研究较少。本研究探讨ADC值与Gleason评分及Ki-67、P53蛋白表达的相关性，旨在为前列腺癌的诊疗及预后预测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年12月—2018年4月我院经病理证实为前列腺癌的59例患者，年龄54～71岁，平均(63.0±6.2)岁；主要症状有排尿困难、肉眼血尿、腰部及髋部疼痛等，术前均接受DWI检查。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Skyra 3.0T MR扫描仪，16通道体部线圈。扫描参数：SE T1WI，TR 10 ms，TE 700 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256；FSE T2WI，TR 1 343 ms，TE 73 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256；EPI DWI，b分别为0、600 s/mm2，TR 1 980 ms，TE 47 ms，层厚 4 mm，层间距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵 256×256。

1.3 图像处理 采用Siemens Syngo后处理工作站，重建ADC图。由2名影像科主治医师结合T1WI、T2WI，在病灶实性组织中选取ROI，尽量避开病灶坏死、囊变等非实性组织区，测量ADC值。

1.4 肿瘤Gleason评分及Ki-67、P53蛋白表达测定 通过手术或穿刺取得前列腺癌的组织标本，根据镜下癌细胞及间质的分化程度进行Gleason评分[4]，将得分<7分、7～8分和>8分者分别归入高分化组、中分化组或低分化组。

对组织标本分别进行Ki-67和P53免疫组织化学染色。Ki-67蛋白表达阳性细胞数<25%为低表达组，阳性细胞数≥25%为高表达组。P53蛋白表达阳性细胞数<5%为阴性表达组，阳性细胞数≥5%为阳性表达组[5]。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。计量资料用±s表示，首先进行正态分布及方差齐性检验，高分化组、中分化组及低分化组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK法；Ki-67蛋白低表达与高表达组、P53蛋白阳性表达与阴性表达组间比较采用两独立样本t检验。组间分类资料的比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman等级相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

59例前列腺癌中，11例Gleason评分5分，6例6分， 11例7分， 12例8分， 11例9分，8例10分；高分化组、中分化组和低分化组分别为17例、23例和19例。Ki-67低表达组21例，Ki-67高表达组38例。P53阴性表达组29例，P53阳性表达组30例。

DWI示前列腺癌病灶均位于前列腺周围叶，最大径为(2.95±0.53)cm，52例表现为明显高信号，7例为稍高信号，51例病灶边缘不规则，55例病灶边界不清，34例侵犯包膜并向外生长，29例侵犯膀胱、精囊腺等邻近结构，18例与中央叶分界不清(图1、2)。

2.1 不同Gleason评分组间ADC值 59例前列腺癌平均ADC值为(0.98±0.19)×10-3mm2/s。高分化组ADC值为(1.14±0.17)×10-3mm2/s，中分化组为(1.05±0.17)×10-3mm2/s，低分化组为 (0.88±0.24)×10-3mm2/s，总体差异有统计学意义(F=5.329，P=0.031)；两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。随Gleason评分增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈负相关(rs=-0.611，P=0.019)。

2.2 前列腺癌ADC值与Ki-67表达的相关性 Ki-67高表达组ADC值为(0.89±0.17)×10-3mm2/s，低表达组为(1.25±0.16)×10-3mm2/s，差异有统计学意义(t=6.103，P=0.019)。随Ki-67表达程度增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈负相关(rs=-0.491，P=0.016)。

图1 患者76岁，前列腺癌，Gleason评分6分，P53阳性表达 A.T2WI示前列腺左侧周围叶体积增大并信号减低； B.DWI示病灶呈高信号(箭)； C.P53染色病理图(×100)示细胞核为棕黄色，P53阳性表达(约15%～20%) 图2 患者53岁，前列腺癌，Gleason评分8分，Ki-67高表达 A.T2WI示前列腺周围叶与中央叶分界不清并信号减低； B.DWI示病灶呈明显不均匀高信号； C.Ki-67染色病理图(×100)示大部分细胞核为棕褐色，Ki-67高表达(约50%)

2.3 前列腺癌ADC值与P53表达的相关性 P53阳性表达组ADC值为(0.99±0.18)×10-3mm2/s，阴性表达组为(1.24±0.10)×10-3mm2/s，差异有统计学意义(t=7.212，P=0.026)。随着P53表达程度增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈负相关(rs=-0.511，P=0.021)。

3 讨论

3.1 DWI及ADC值的理论基础及其对前列腺癌的诊断价值 正常前列腺组织内水分子扩散轻度受限或不受限；前列腺癌组织排列紧密，细胞外间质减少，同时肿瘤细胞核浆比增大，结构异常，导致水分子扩散明显受限。水分子扩散受限DWI表现为高信号，但DWI信号强度同时受组织微循环、血流灌注等情况的影响，故ADC值用于客观评价水分子的扩散受限程度[6]。DWI和ADC值被广泛应用于良恶性肿瘤的诊断、鉴别诊断及疗效评价、预后评估等方面。赵全泽[7]测量58例前列腺癌病灶，平均ADC值为0.81×10-3mm2/s，与正常周围带、移行带组织的ADC值差异有统计学意义。沈新平等[8]发现前列腺癌组织病灶的ADC值为0.77×10-3mm2/s，与正常对照组间差异有统计学意义。本研究中，前列腺癌病灶ADC值为(0.98±0.19)×10-3mm2/s，与既往研究[7-8]存在一定差异，推测可能是由于样本量及入选病例的恶性程度、分化级别高低不同所致。

3.2 前列腺癌Gleason评分系统及Ki-67、P53表达 1960～1975年，Donald.F.Gleason教授研究了数千例前列腺癌患者的病理资料后提出有关前列腺癌的评分系统，并以他的名字命名，经1993年WHO推荐后，成为全球应用最广的前列腺癌分级系统。Gleason分级与前列腺癌组织的侵犯、转移等生物学行为有很大相关性，是前列腺癌重要的治疗及预后指标之一。

Gleason评分标准是对HE切片中镜下癌组织的主要结构和次要结构分别进行分级，然后将2个分级相加后得到1个数值，即为Gleason评分。Gleason评分系统分为2～10分，共9个等级。一般认为，Gleason评分<7分预后良好，Gleason评分≥7分预后不佳，Gleason评分>8分高度提示淋巴结转移[9]。

Ki-67蛋白是Ki-67基因编码合成的蛋白。Ki-67基因主要在细胞分裂期进行表达，其程度高低直接反映细胞的增殖是否活跃，是目前应用最普遍的反映细胞增殖程度的标志之一。一般肿瘤恶性程度越高，其细胞增殖程度越高，细胞分裂越旺盛，因而低分化肿瘤的Ki-67表达程度往往高于高分化肿瘤。有研究[10]发现，在前列腺癌中Ki-67表达越强，细胞分化程度越差，预后越差。

P53基因是研究最早、最广泛的一种抑癌基因，正常生理情况下呈低水平表达[11]。P53同时也是人类发现与肿瘤关系最密切的基因，其主要作用是抑制细胞凋亡，引起肿瘤细胞无限增殖。姜涛等[12]发现低分化前列腺癌患者的P53阳性表达明显高于高分化者，P53蛋白阳性表达的前列腺癌患者的生存时间明显短于P53蛋白阴性表达者，并认为P53可以作为判定前列腺癌预后的重要分子标记之一。

3.3 前列腺癌ADC值与Gleason评分及Ki-67、P53蛋白表达相关性 孙静等[13]将48例前列腺癌分为≤B期、C期和D期，发现其ADC值两两比较差异均有统计学意义，且ADC值随肿瘤恶性程度增加而减低。本研究发现，随着前列腺癌Gleason评分增加，其ADC值下降，二者呈负相关(rs=-0.611，P=0.019)，与肖利华等[14]的结果相符。前列腺癌组织的分化程度不同，其结构亦显著不同，低分化癌组织的肿瘤细胞核浆显著增大，细胞外间隙减少，水分子扩散能力减低，导致其ADC值低于高分化癌组织。

Ki-67、P53蛋白表达的水平也和肿瘤组织的分化程度密切相关。一般而言，Ki-67蛋白高表达、P53蛋白阳性表达常见于低分化癌组织中。本研究中，Ki-67蛋白高表达组、P53蛋白阳性表达组的ADC值明显低于Ki-67蛋白低表达组、P53蛋白阴性表达组，差异均有统计学意义，且均呈负相关(rs=-0.491、-0.511，P均<0.05)，提示ADC值与恶性肿瘤细胞增殖及分化程度具有一定相关性。但也有学者[15-16]认为ADC值与Ki-67表达并无相关性，可能是病例所处病变时期、分化程度不同以及样本量不同所致。

总之，本研究发现前列腺癌的ADC值与其Gleason评分及Ki-67、P53蛋白表达程度均呈负相关，利用ADC值可以初步推断肿瘤的恶性程度及细胞分化程度、增殖程度，为临床治疗及预测预后提供参考依据。