心血管药理研究进展

张林丽 ，贾安,张瑱 *

（1.上海华汇拓医药科技有限公司，上海 201203；2. 浙江华海药业股份有限公司，浙江 临海 317000；3.黄河科技学院，河南郑州 450063）

心血管药理学主要研究心血管药物的药理作用及其机制、不良反应和临床应用，并结合分子生物学、细胞生物学、影像学、计算机等学科与技术，探讨心血管疾病的病因、病理机制，指导临床合理用药以及发现新的心血管药物，为心血管疾病的防治提供理论基础。

1 心血管疾病相关的药理学研究

1.1 冠心病

1.1.1 冠心病发病相关因素冠心病是由遗传因素和环境因素等相互作用引起的一种典型的多基因、多因素疾病。多个危险因素与冠心病相关，包括抽烟、年龄、性别、2型糖尿病、高脂饮食等，其中家族病史是诱发冠心病的众多因素中最为严重的影响因素之一[1]。

在诱发冠心病系列风险因素中，营养问题已引起关注。虽然生活习惯、饮食以及个体健康各不相同，但已有的临床样本统计结果表明，高尿酸血症会显著增加冠心病的发病风险，尤其会导致女性死亡[2]。也有研究表明，高尿酸血症与多种肥胖相关的心血管疾病有关，血尿酸水平与高血压的发生密切相关[3]。同时，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平增加会导致冠心病患者的死亡风险增加，冠心病患者的基础non-HDL-C水平可以作为是否死亡的指示因子[4]。

社会经济学状态如收入、教育、职业、压力等因素也与冠心病的发病率息息相关。一项大型的统计学研究发现，发展中国家的人群社会经济地位越高，冠心病患病率越高，发达国家则正好相反；同时，过去几十年的统计结果表明，发展中国家冠心病的发病率在逐年升高，而发达国家逐年降低，故发展中国家的医疗资源需要更加合理的分配，以控制冠心病发病的风险因素[5]。

1.1.2 冠心病的治疗硒作为一种重要的具有抗氧化和免疫调节功能的金属，在心血管疾病的研究中也发挥越来越重要的作用。硒缺乏会导致出现冠心病的风险。临床研究发现，补充硒能降低血清中C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）含量，增加谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平，这两者均是影响冠心病的重要因素；临床样本统计结果还发现，补充硒可以降低氧化应激和炎症，增强对冠状动脉的保护作用[6]。

老药联用、终身服用阿司匹林和氯吡格雷以减少心血管疾病导致的死亡、心肌梗死（myocardial infarction，MI）及卒中等发生风险已被认可[7]。国内临床研究发现，联合使用阿司匹林和复方丹参滴丸对冠心病患者是一种有效且安全的治疗方法，同时能降低总胆固醇（total cholesterol，TC）、总三酰甘油（total triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，提高高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平，且比单用阿司匹林更有效[8]。

1.2 心肌梗死

MI导致心肌细胞大量死亡，心脏微环境改变，形成纤维化瘢痕，梗死区域血液供应缺乏等。研究表明，小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、 丙 酮 酸 激 酶 M2（pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2）、干细胞、炎症相关因子等均参与MI进程，可能是其药物治疗的靶点。

1.2.1 miRNAMI模型大鼠miR-208a含量显著增加，心肌组织中环腺苷酸蛋白激酶A（cyclic AMP protein kinase A，cAMP-PKA）蛋白水平显著增高，所以心肌组织中miR-208a过表达和血浆中的miRNA高表达可能与cAMP-PKA信号通路有关[9]。另有研究发现，MI后的2周和4周，miR-24表达显著降低，转化生长因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）miRNA表达升高并随着心肌梗死时间延长其表达量进一步增加；miR-24水平与左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、左室射血分数呈正相关，而与Furin蛋白或TGF-β1水平呈负相关[10]。故MI后纤维化进程中miR-24的表达异常具有重要作用，可能为MI后的纤维化药物治疗提供靶点。

1.2.2 lncRNAlncRNA在心血管疾病中具有重要作用。已有研究鉴定出39个与MI通路相关的关键lncRNA，并预测了lncRNA-H19的新功能，其影响细胞凋亡信号通路的调节激酶，可促进MI后心脏重构的病理进程[11]。

1.2.3 炎症相关因子NF-κB是一种广泛存在的转录因子，调控炎症反应各阶段的细胞因子，包括肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-β2、IL-6、IL-8、IL-12、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitricoxide synthase，iNOS）、环氧化酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）等。他克莫司提高MI模型小鼠的存活率，改善心脏功能，缩少心肌梗死面积、炎症反应和坏死，其主要是通过抑制并下调NF-κB和雷帕霉素受体蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，增加心肌细胞的自噬进程，减少炎症反应，改善缺血早期进程而起心脏保护作用[12]。延胡索白麻叶能抑制炎症、心肌纤维化、血小板聚集而产生心肌保护作用，能下调心肌组织中p65蛋白磷酸化（pp65）、IκBα磷酸化（p-IκBα）、JAK2磷酸化（p-JAK2）、信号传导及转录激活因子3磷酸化水平（signal transducers and activators of transcription，p-STAT3）和基质金属蛋白酶2（matrix metalloprotein 2，MMP-2）、MMP-9的表达以及MI区域炎症细胞的浸润，抑制凝血酶（thrombase，THR）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等诱导的血小板聚集[13]。

1.2.4 丙酮酸激酶M2ω-炔基花生四烯酸可以缩小MI小鼠模型的梗死面积，减缓心脏损伤以及心肌酶CK-MB的表达；其通过抑制糖化酶PKM2的核转录和表达，阻止PKM2和低氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)相连，解除 HIF-1α 结合到iNOS启动子的低氧反应元件（hypoxia response element，HRE）上，进而起到抗炎作用[14]。

1.2.5 干细胞干细胞疗法（stem therapy）通过补充细胞的方式来治疗心脏梗死类疾病。临床前和临床研究表明，干细胞疗法可使心脏功能得到有效改善。近年来，已开发出多种新细胞类型来生成心肌细胞，并开发出新的治疗策略来增加局部细胞含量，包括细胞预处理、基因疗法、胞外质粒加载以及免疫调节等[15-16]。

1.2.6 七氟烷研究发现，七氟烷预处理能促进急性心肌梗死（AMI）骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）移植的治疗作用，通过抑制凋亡，增强旁分泌功能，激活心脏干细胞（cardiac stem cells，CSC）。同时，七氟烷预处理能抑制缺氧的BMSC凋亡并促进其迁移和细胞因子分泌，调节miR-210及2型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 2，PTPN2）和半胱天冬酶8相关蛋白2（caspase 8 associated protein 2，casp8ap2）的表达[17]。

1.2.7 炎症标志物研究表明，炎症生物标志物与AMI患病风险增加直接相关。临床研究显示，患有系统性炎症反应（SIRS）的AMI入院患者，其死亡风险增加，短期和长期不良反应/事件发生率（包括90 d死亡率、90 d主要不良心血管事件发生率等）均增加[18]。

此外，为解决MI过程中炎症反应过度和早期诊断延迟问题，研究者建立了超分子纳米系统（PP/PS@MIONs）。通过外部磁场控制靶向和磷脂酰丝氨酸（PS）靶向给药，增强梗死区域药物聚集，加速解决早期炎症反应。此外，通过聚羧基（polycarboxybetaine，PCB）质子化能促进系统中纳米粒子从内体/溶酶体中释放，更精准地进行核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）操作。这种纳米系统在MI模型大鼠中显示出良好的炎症分辨效果和成像能力，达到精准的可视化操作，显著提高MI早期的治疗效果[19]。

1.2.8 转化生长因子-β1细胞内信号转导 TGF-β1 可介导心肌细胞肥大和间质纤维化的发展。研究发现，辛伐他汀可显著改善血流动力学参数，使左心室质量指数、心肌组织胶原容积分数、TGF-β1和TGF激活酶（TAK）的活性显著降低；经辛伐他汀治疗后，Smad7水平明显增加[20]。这些结果表明，他汀类药物通过TGF-β1信号通路改善MI大鼠心室重构，保护心血管系统。

1.3 缺血再灌注损伤

缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）损伤是指损伤组织恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应组织内的细胞，使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重的现象。现有的模型研究表明，IR损伤机制与治疗涉及NF-κB、磷脂酰肌醇三激酶/丝（苏）氨酸激酶 （phosphatidylinositide 3-kinases/AKT，PI3K/AKT）通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）等信号通路及Nod样受体蛋 白 3（Nod-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）、血管内皮细胞生长因子B（vascular endothelial cell growth factor B，VEGF-B）等的调节，自噬和内皮细胞等均参与该进程。

1.3.1 Toll样受体4/NF-κB通路高压氧能缓解大鼠IR损伤，抑制Toll样受体4（Toll-like receptors4，TLR4）/NF-κB通路，抑制炎症因子释放，减少心肌细胞坏死，增加心肌酶含量，同时减少由mTOR通路激活导致的自噬过度，从而起到保护心肌缺血再灌注（myocardial ischemic reperfusion，MIR）损伤和改善MI的作用[21]。

1.3.2 PI3K/AKT和HIF-1α通 路来 自 于 藤 茶（Ampelopsis grossedentata）枝叶的二氢杨梅素，能增加抗氧化作用，抑制凋亡进程，其主要通过PI3K/AKT和HIF-1α信号通路，上调B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、B淋巴细胞瘤-xl（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xl），半胱天冬酶原3（procaspase-3）、procaspase-8、procaspase-9的蛋白表达，下调HIF-1α、Bcl2相互作用蛋白2（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 2，Bnip2）、Bax、细胞色素C (cytochrome C，Cyt-c)、半胱天冬裂解酶-3（cleaved caspase-3）、cleaved caspase-8、cleaved caspase-9的蛋白表达，在IR损伤中起到保护作用[22]。研究表明，丹参和川芎嗪可以减轻心肌细胞的IR损伤，通过激活AKT/eNOS信号通路抑制细胞凋亡，下调促凋亡因子（包括Caspase-3）的表达水平[23]。

1.3.3 腺苷酸活化蛋白激酶芦荟中的芦荟苷能改善MIR大鼠血液动力学参数，缩小梗死面积进而产生保护作用。研究发现，芦荟苷主要通过激活AMPK通路，缓解心肌氧化应激，减少丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，减少炎症反应进而起到心肌保护作用[24]。

1.3.4 Nod样受体蛋白3黄蜀葵花中提取的黄酮成分对大鼠IR具有保护作用，其通过抑制炎症小体NLRP3的活性，减少MDA含量，增加SOD含量，减少血清中的肌酐酶、IL-6、 IL-1β、TNF-α含量，缩小心肌梗死面积而起到保护作用[25]。

脑肠肽显著改善心脏功能也与NLRP3相关。缺血再灌注24 h后，脑肠肽显著缩小心肌梗死面积和减少细胞凋亡，降低心肌细胞损伤标记酶水平，减轻氧化应激损伤和炎症反应，降低TLR4、NLRP3和caspase-1的表达[26]。

1.3.5 色素上皮衍生因子色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）是一种多功能分泌型糖蛋白，研究发现PEDF通过PEDF受体/钙非依赖性磷脂酶A2（PEDFR/iPLA2）降低新生儿心肌细胞中NLRP3炎症小体的活化；同时，PEDF通过PEDFR/iPLA2减少动力相关蛋白1（dynamics-related protein 1，Drp1）诱导的线粒体分裂和线粒体裂变诱导的线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）及线粒体活性氧（mtROS）释放到细胞溶质中[27]。PEDF抑制线粒体裂变诱导NLRP3炎症小体激活，故PEDF可通过抑制PEDFR/iPLA2以防止缺氧诱导的NLRP3炎症小体激活。

也有研究表明，过量表达PEDF可导致ROS生成减少，线粒体膜电位损耗降低以及包括Caspase-依赖型（Caspase-9和Caspase-3）和独立型（凋亡诱导因子和核酸内切酶G）的PEDF抑制细胞凋亡通路的激活；同时，过表达PEDF也促进自噬，提示PEDF通过抗氧化、抗凋亡因子及促进自噬在缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）损伤中起关键作用[28]。

1.3.6 血管内皮生长因子-B大鼠IR损伤模型中，白藜芦醇能上调血管内皮生长因子-B（vascular endothelial growth factor-B，VEGF-B）mRNA 和蛋白水平，上调锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）表达，阻止ROS生成，进而显著减少细胞死亡和H9C2细胞凋亡，对MIR具有潜在的治疗作用[29]。

1.3.7 自噬通路蛋白有研究表明，慢性缺血时心肌激活自噬进程，抑制细胞凋亡进程，进而限制慢性缺血造成的伤害，防止进一步缺血，起到保护作用。另有研究发现，长期缺血时，自噬受到抑制，同时伴随心肌梗死面积的扩大，这也从侧面表明自噬具有保护心肌细胞的作用。进一步的研究发现，缺血诱导的自噬通过AMPK依赖性信号通路产生保护作用，而再灌注会上调自噬蛋白Beclin-1和Bcl2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（Bcl2/adenovirus E1B 19 000 protein-interacting protein 3，BNIP3），但无AMPK激活，所以未能产生保护作用[30]。

传统中药丹参素能显著提高细胞存活率，阻止IR中心脏疾病恶化。细胞的存活和mTOR激活（S6K和S6的磷酸化增加）相关，并伴随着自噬量下调，自噬和凋亡相关蛋白[包括接头蛋白（sequestosome 1，SQSTM1/p62，简称p62）、Beclin-1、LC3-Ⅱ、Bax、caspase-3]下调，故丹参素预处理可能是通过mTOR激活抑制过度自噬和凋亡以减轻心脏IR损伤[31]。

研究发现，细胞骨架的负调节器细胞骨架蛋白C端PDZ和LIM结构域蛋白1（PDZ and LIM domain protein 1，PDLIM1）抗体（又称CLP36），在自噬相关蛋白（autophagy-related protein，Atg7）缺失的心肌细胞中出现累积；心肌细胞特异性基因敲除Atg7可加重IR损伤，并出现心肌肥厚、收缩功能障碍、肌原纤维排列紊乱和严重的心肌纤维化，这可能是心肌细胞中CLP36积聚所致；自噬通过清除CLP36可以保护IR损伤中的心肌细胞[32]。

1.3.8 内皮细胞IR中血管内皮功能异常使其成为潜在的治疗靶点。内皮细胞的激活以及与内皮氧化还原反应有关的干预措施均能减轻再灌注后的心肌损伤。内皮原始细胞作为细胞疗法的靶点，能用于改善血管修复，恢复微血管再灌注。此外，IR和心脏停搏期间，与一氧化氮（NO）、内皮衍生的超极化 因 子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）有关的内皮功能障碍相关的分子机制研究及相关的新靶点（如连接蛋白、离子通道等），也为心肌缺血提供了潜在的治疗策略，改善心肌缺血预后[33]。

1.4 动脉脉粥样硬化

近年来，国内学者对动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）疾病的研究较集中在与自噬相关的通路以及影响AS进程的因素（如Ca2+）调节等方面。

1.4.1 PI3K/AKT/mTOR通路很多研究表明，自噬参与抑制炎症和坏死进程。自噬进程可选择性抑制PI3K/AKT/mTOR通路，减少斑块中巨噬细胞聚集，保护细胞提高斑块稳定性，减少炎症因子分泌，增加巨噬细胞内胆固醇流出，为AS提供潜在治疗途径。木犀草素也通过激活自噬进程，显著抑制ox-LDL诱导的脂质形成和巨噬细胞的坏死进程，该作用是通过增加自噬体标志物（自噬膜型/胞浆型，即LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比率）和Beclin-1的表达来实现[34]。

1.4.2 核因子κB人参皂苷对心血管疾病具有多种调节和治疗作用，通过抑制NF-κB信号通路以抑制内毒素（lipopolysaccharide，LPS）诱导的纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）表达，促进纤维蛋白溶解，阻止人脐静脉内皮细胞中的血栓形成。人参皂苷提取物Rb1可通过调节血液中的脂类，产生抗血小板活性，降低血压及抗氧化应激以起到抗AS的作用。人参皂苷Rp1能抑制胶原诱导的血小板活性和血栓形成，这可能与血管舒张诱导的磷酸化激活及p38MAPK通路有关。人参皂苷 Rb1（100～400 mol·L-1）能阻止豚鼠心脏分离出的心肌细胞的钙内流和钾外流。人参皂苷Re通过抑制钠内流，致使瞬时钾外流起抗心律失常的作用。人参皂苷通过下调肾素-血管紧张肽系统以减少左心室重塑。在多柔比星诱导的大鼠心衰模型中，连续给予人参皂苷b1能减少心肌损伤，主要是通过调节连接蛋白43、p21-激酶1/蛋白磷酸酶2A复合物（p21-activated kinase l/protein phosphatase 2A）以及蛋白激酶RNA样内质网激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）信号通路有关[35]。

1.4.3 腺苷酸活化蛋白激酶人参皂苷Rb1通过增加膜型自噬体（LC3-Ⅱ）水平与降解自噬和凋亡中的“脚手架”蛋白（SQSTM1/p62）以诱导巨噬细胞自噬，提高动脉粥样斑块AMPK磷酸化进程，减少巨噬泡沫细胞和动脉粥样斑块中脂质积聚，同时通过修饰斑块组成来增加动脉粥样斑块的稳定性[36]。

1.4.4 Ca2+调节剂有研究表明，白藜芦醇和白藜芦醇苷作为Ca2+调节剂可影响所有Ca2+相关蛋白，包括位于细胞膜表面的L型钙流（L-type Ca2+channels，LCCs）、 存 储 相 关 的 Ca2+（store-operated Ca2+，SOCs）和钠/钙增强剂 [sodium/calcium（Na+/Ca2+）exchanger，NCX]，以及位于肌浆网中的钙释放通道 ryanodine受 体（ryanodine receptors，RyRs）、Ca2+-ATP酶（Ca2+ATPase，SERCA）及肌钙蛋白C（troponin-C, TnC）的调节和表达；还可调节ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）和大电导钙激活钾通道（large-conductance calcium-activated potassium channels，BKCa），调节膜电势；此外，多酚类化合物能在正常和病理情况下，通过刺激NO的生成来特异性地调节Ca2+以维持Ca2+的稳态[37]。

1.4.5 吲哚胺2，3-双加氧酶大多数哺乳动物细胞的色氨酸（Trp）代谢是通过犬尿氨酸（Kyn）途径进行的，生成活性代谢产物如犬尿氨酸等，代谢产物如尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）以及Trp/Kyn通路中一系列产物浓度增加会导致出现严重的心血管疾病，包括心脏病、AS后内皮功能失常等。使用吲哚胺 2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）酶抑制剂可能是心血管疾病的治疗策略[38]。慢性系统性轻度炎症反应（chronic systemic lowgrade inflammation，CSLGI）通常伴随着Trp代谢的增加以及IDO1的过表达。因此，与炎症相关的Trp降解增加时，血浆中的Kyn/Trp的比率（Kyn to Trp ration，KTR）也会相应增加。AS进程早期伴随着长期炎症的进展，对于IDO1具有重要影响。一组大样本的统计学研究数据表明，IDO1的活性（通过KTR测定）与AS早期进程以及颈动脉内中膜厚度（intima-medium thickness，IMT）呈正相关。IDO1和IDO1通路对于免疫炎症反应具有重要的调节作用，因而对AS进程具有重要影响，可作为AS进程中的动态指示因子[39]。

1.4.6 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）包括血小板和血清分裂素，其具有调节神经胶质细胞、平滑肌细胞和纤维原细胞的功能。在AS的动脉壁和炎症细胞中均能检测到PDGF的表达增高；同时，血小板衍生生长因子受体（PDGF receptor，PDGFR）也出现高表达。PDGF的亚型PDGF-A在AS早期非常重要。在人动脉粥样硬化斑块中，PDGF会刺激血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖。此外，PDGF家族的新成员PDGF-C和PDGF-D及其受体也是心血管系统中的重要调节因素，其在各种细胞中大量表达，并发挥着不同的作用。体内外研究表明，使用PDGF-C和PDGF-D进行治疗能改善心脏功能，增加血管生成，PDGF-C、PDGF-D的拮抗剂及其相应的受体可能作为抑制纤维化和AS的治疗方法[40]。

1.4.7 氧化应激研究表明，AS患者与线粒体氧化应激有关。氧化应激和炎症相互关联，它们在动脉粥样硬化斑块形成过程中相互作用形成恶性的前馈循环。氧化应激激活转录因子，影响炎症因子、调节子和趋化因子。出现动脉粥样硬化斑块的细胞（包括SMCs、淋巴细胞、内皮细胞和巨噬细胞）会出现坏死[41]。多酚类物质可以抑制氧化应激酶生成，减少超氧化物的产生，减少内皮细胞损伤，抑制oxLDL形成，抑制VSMC增殖和迁移，减少血小板聚集，增加线粒体氧化应激，从而减少ROS产生，减缓AS进程。同时部分临床研究发现，多酚还能抑制急性心肌缺血中的PI3K/AKT信号通路，进而抑制NF-κB活性，同时还能增加NO合酶活性而降低血压，减少末端器官损伤[42]。此外，白藜芦醇调节氧化还原基因，抑制NADPH氧化酶介导的ROS产生，下调其表达，降低氧化酶活性，增加各种抗氧化酶的表达，加快ROS的解毒作用。白藜芦醇的基因调节作用主要是由组蛋白/蛋白脱乙酰酶去乙酰化酶1介导，或由核因子-E2相关因子-2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介导[43]。

2 心血管药理的相关机制研究

近年来我国心血管药理在基础研究方面也取得了许多进展，如在生物标志物的鉴定、靶点研究和通路研究等方面。

2.1 生物标志物

心血管疾病的检测目前用于鉴定的生物标志物越来越多，包括心肌损伤标志物如心肌肌钙蛋白、高敏感的肌钙蛋白（high-sensitive cardiac troponin，hs-cTn）、心型脂肪酸结合蛋白（heart type-fatty acid binding protein，H-FABP）；炎症标志物如超敏C反应蛋白（hypersensitive-CRP，hs-CRP）、生长分化因子-15、纤维蛋白原、尿酸；斑块破裂标志物如妊娠相关血浆蛋白A、过氧化物酶、基质金属蛋白酶；血小板活化标志物如脂蛋白相关性磷脂酶A2、分泌型磷脂酶A2、可溶性CD40配体；神经激素活化标志物如肽素、肾上腺髓质中段肽；其他生物标志物如利尿肽、生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）、内皮素-1、半乳凝素-3、神经调节蛋白、miRNA等[44]。

2.2 miRNA

miRNA是长约22 nt（nucleotide）的短RNA序列，其作为基因表达的负调控子，可以抑制mRNA转录或增加mRNA降解。近期研究证实，miRNA参与了包括心血管疾病在内的许多疾病的病理生理进程。miRNA能调节多种基因表达，伴随着各种疾病的发展进程，可用作多种疾病的治疗靶点。其中，miR-155在造血分化、免疫、血管重塑中具有重要作用，在AS和冠状动脉疾病中已进行了充分研究，并且已成为AMI后心脏死亡的诊断标志[45]。

miR-499属于Myoirs家族，在MI、IR损伤、心肌肥大、心肌电生理传导和心脏异常等各类疾病的病理过程中发挥重要作用。miR-499也可作为潜在的生物标志物。miR-499的表达调节可减少心肌肥大、心肌纤维化，减轻心肌细胞坏死，增加心肌细胞再生和分化，为AMI患者提供新的治疗策略[46]。

miR-21是纤维原细胞增殖和纤维化过程中的重要调节子，通过TGF-β/Smad7信号通路在MI后的心脏纤维化激活进程中发挥作用，可能作为MI损伤后心脏纤维化的潜在治疗靶点[47]。

2.3 核因子-E2相关因子-2

一项研究表明，Nrf2激活后的病理生理结果与心肌重构过程中心肌细胞自噬功能完整性直接相关。自噬不受影响时，Nrf2参与心脏适应性反应；自噬功能障碍时可能关闭Fyn控制的Nrf2核内转出，激活Nrf2驱动的Agt转录，从而加剧心脏适应不良导致的功能障碍。Nrf2可能作为心脏功能障碍的治疗靶点[48]。

2.4 RAS同源蛋白A/效应因子通路

一项研究表明，西他列汀和艾塞那肽通过高级聚糖化终产物受体（receptor of advanced glycation end products，RAGE）/RAS同源蛋白 A（ras homolog gene family，member A，RhoA）/RhoA效应因子（main effector rho-associated kinase，ROCK）和AMPK介导的NF-κB信号通路可以改善糖尿病动物的动脉血管内皮功能。研究发现，西他列汀和艾塞那肽抑制高级聚糖化终产物（advanced glycation end products，AGE）/RAGE诱导的RhoA/ROCK/NF-κB/IκBα信号通路的蛋白表达水平，激活AMPK，最终使p-eNOS、iNOS、ET-1等目标蛋白发生改变，从而产生效应[49]。另一项研究结果显示，选择性尾加压素Ⅱ（urotensinⅡ，UⅡ）受体拮抗剂可能通过抑制UTR和RhoA/ROCK通路发挥心肌保护作用。该项研究的数据显示，sb-710411能显著缩小MIR诱导的大鼠心肌梗死面积，降低心肌组织损伤，抑制血流动力学参数，升高心电图（electrocardiograph，ECG）中ST段及血清中LDH、CK-MB水平，抑制MIR导致的RhoA活性和UⅡ受体（urotensinⅡreceptor, UTR）、ROCK1和ROCK2蛋白表达[50]。

2.5 气体信号分子

含硫的信号分子包括H2S和SO2，其通过含硫氨基酸代谢在心血管系统中生成，并调节离子通道，在心血管生理和病理过程中产生重要作用[51]。一项研究发现，血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）导致模型动物的血压升高，主动脉壁增厚，增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表达增加。SO2降低全身性高血压以及血管壁厚度，抑制AngⅡ诱导的PCNA和PERK表达增加。所以，SO2可通过ERK信号通路抑制AngⅡ诱导的高血压小鼠的VSMC增殖[52]。这些研究进一步支持了含硫气体信号分子可作为抗高血压药物的靶点。

2.6 成纤维细胞生长因子21

成纤维细胞生长因子21（ fibroblast growth factor，FGF21）是心血管系统的保护因子，与骨中的矿物沉积有关，并增加骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的成骨活性。体外研究表明，FGF21是通过影响成纤维细胞生长因子1/3受体（FGF receptor 1/3，FGFR1/3）、抗衰老基因（β-Klotho）的活化以及核心结合因子（runt-related transcription factor 2，Runx-2）信号转导通路抑制平滑肌细胞钙化[53]。有研究发现，非诺贝特可以防止1型糖尿病引起的心脏病理和功能异常，与上调FGF21和沉默调节蛋白1（Sirtuin 1，SIRT1）介导的自噬有关[54]。另有研究发现，FGF21能保护糖尿病性心肌病，通过激活AMPK信号通路，增强对氧磷酯酶1（paraoxonase 1，PON1）表达，进而抑制高血糖（high glucose，HG）诱导的氧化应激，减轻局部炎症、纤维化和心肌细胞凋亡[55]。这些研究为FGF21的靶点研究提供了新的思路。

2.7 CRISPR/Cas9

CRISPR/Cas9是深受关注的基因编辑利器。由成簇有规律间隔短回文重复序列区域（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）与Cas9蛋白组成。一项转基因小鼠模型研究表明，PRKAG2心脏综合征（由编码AMPKγ2亚基的PRKAG2基因遗传性缺陷导致的心脏疾病）与h530r突变相关，通过CRISPR/Cas9技术修饰编码h530r的基因，动物心脏的形态和功能均得以改善，提示CRISPR/Cas9基因编辑可成为PRKAG2心脏疾病以及选择性致病突变导致的其他显性遗传性心脏病的治疗方法[56]。

2.8 脂质

一项研究提示，内脏白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）的扩大由过氧化物酶体增殖物激活受体γ和雷帕霉素/核糖体S6激酶信号途径所决定。脂肪细胞功能障碍、免疫和炎症反应以及相关代谢障碍相互作用，导致系统性低炎反应、胰岛素抵抗以及心血管疾病的风险增加[57]。该项研究提示WAT扩张和相关纤维化会促进胰岛素抵抗和心血管疾病，WAT有望成为心肌纤维化和炎症相关的心血管疾病潜在治疗靶点。

3 心血管疾病药物治疗研究

目前已上市的心血管疾病治疗药物品种较为丰富，大多数心血管疾病能得到较完善的治疗。近年来对于心血管疾病治疗药物研究一般均结合其作用机制的研究。

大量研究表明，许多中药对于心血管疾病（如高血压、血脂异常、糖尿病）风险因素的调控具有重要作用，并在动脉硬化性心血管疾病（arterio sclerotic cardio vascular disease，ASCVD）和慢性心脏病中具有保护作用。中药中分离出的各种化合物，如多元酚类、类萜烯、皂素类、生物碱类等，均具有对心血管系统的保护作用。其中，多元酚常用于高血压和冠心病的治疗，其对心血管的保护作用主要是因其具有抗氧化、抗炎、降血脂、抗细胞毒等作用。来自于丹参的丹参酮则为类萜烯，临床前和临床研究均表明，丹参酮具有抑制AS形成、病理性心肌肥大的效果，以及抑制脂质过氧化、血管炎症反应和血小板聚集等作用，在心肌缺血中具有改善血管生成、减少坏死，进而产生心脏保护作用[58]。

药物抗炎疗法对于炎症性关节炎的心血管患者具有保护作用，尤其是抗-TNF治疗法（anti-TNF treatment）能改善心血管风险因子、内皮功能、动脉僵硬度，进而降低心血管疾病的发病率和死亡率[59]。

4 结语

尽管上市的心血管药物众多，但在临床治疗中仍然存在许多问题。心血管疾病仍然是发病率高、死亡率高、并发症多的重大疾病，很多疾病只能缓解，不少疾病还缺乏特效药物，国家重大新药创制多年来重点支持心血管疾病研究领域。近年来随着我国心血管药理学队伍不断壮大，科研水平不断提升，中国学者在心血管药理基础研究和新药开发方面均取得了较好的成果。在新药创制方面，尽管目前还是以中药及中药来源的化药为主，但已逐步形成中药、化药和生物药共同发展的局面；在转化及新药研发方面，越来越多新的疾病生物标志物和具有较高临床价值的候选化合物被发现；在基础科研领域，许多重要靶点的研究更加深入，新的作用机制的不断发现，如miRNA、lncRNA的靶点研究，TLR4/NF-κB、PI3K/AKT等信号通路研究等。然而心血管药理研究机遇和挑战并存。心血管药物存在对有效性和安全性要求较高，药理实验的动物模型不易建立，大多数临床试验开展较为困难等自身因素，也面临着新药研发越来越要求与国际接轨的外部因素，使得很多研究不得不停留在发现阶段。将这些研究成果转化进入临床甚至上市，仍有较多的技术难题需要解决。但相信随着未来学科间密切合作，临床转化研究的深入，专科疾病协同研究网络的发展，中国学者将会取得突破，开创中国心血管药理研究的新篇章。