脓毒症异质性刍议

夏照帆，朱 峰

0 引 言

脓毒症是临床各学科较为常见的一种状态或综合征，定义为继发于严重感染后危及生命的器官功能障碍[1]。在过去几十年里，我们从临床角度对脓毒症的病因、病理生理、临床表现、生物标志物、综合治疗策略进行深入的研究和归纳，为这类患者的救治及预后提供了巨大帮助，使其受益。同时，许多临床前研究也取得了较好的结果并进入临床试验，以期能改善脓毒症预后。其中一些干预措施在早期试验中已初见成效，并正在进行进一步大样本、多中心、随机对照试验。

然而，目前的研究表明，尚无一项措施或一个药物能真正改善脓毒症预后。当前针对脓毒症的治疗仍局限于抗生素、感染源控制、血流动力学复苏等[2]。临床上，病因的多样性、宿主对脓毒症以及对治疗反应性的差异一度让临床医师质疑指南和综合治疗策略的可靠性和可操作性。这也促使我们对该领域进行重新审视。当治疗出现争议时，我们应该回到疾病的病理生理，重新审视我们对它的理解，反馈临床，指导治疗。

1 脓毒症异质性及其定义演变

脓毒症不是一种疾病，而是与某种感染性疾病相关的异质性比较强的综合征。脓毒症可以由不同的病原菌引起，影响不同器官，导致多种不同病理过程及相互作用。宿主和病原菌存在遗传多样性和变异，合并症以及感染的时间过程可影响疾病的表现。Levy等[3]将这些因素归纳为PIRO：P代表倾向(即患脓毒症之前的因素，如基因因素、合并症、免疫抑制、嗜酒等)，I代表感染(微生物类型，感染部位)，R代表反应(宿主反应程度和类型，包括PCT水平及其他标志物)，O代表器官功能障碍(类型和受累器官的严重度)。上述多重因素可以解释脓毒症表型的多样性。这些异质性的存在导致了较强的干扰，使得我们很难发现某一预措施在脓毒症中的作用，抑或同样的疾病状态同样的干预手段而结局却完全不同。基于此，即使在大多数临床试验中证实有效的干预措施也不会在所有脓毒症患者中有效。

脓毒症的定义和诊断标准的变迁也标志着对其异质性认识的深入。1991年美国危重病医学会和美国胸科医师学会召开联席会议，将脓毒症定义为感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，即脓毒症1.0到2016年正式颁布的脓毒症3.0，我们摒弃的不仅是过于宽泛且敏感度及特异度均较低的早期诊断标准，更重要的是强调当今对宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官功能障碍的理念，即脓毒症期间宿主反应的高度异质性将阻碍具有高风险死亡率患者的识别及其目标治疗策略的选择，虽然脓毒症3.0一经发表也遭到质疑和挑战[4]，但对脓毒症3.0的质疑和挑战体现了认识的进步与审慎思考，也反映出脓毒症的复杂性和临床诊疗的重要性。尽管如此，脓毒症和感染性休克的新定义较以往的定义更深入地概述了感染导致机体产生失控反应和器官功能损害的病理生理机制，显示了对该病探索和研究的进展与进步。

以危重烧伤这个疾病模型为例。作为一种特殊形式的创伤，危重烧伤早期即可有心率快、呼吸急促、血压低、血象急剧升高、血小板显著降低、PCT轻-中度升高以及急性肝肾功能损害等一系列指向脓毒症诊断的表现和检验结果。上述种种我们认为不是脓毒症，而仅仅是高应激状态下的非感染性炎症状态，即使有器官损害，因此处理上可能与脓毒症的综合治疗策略有较大差异。随着研究的深入，传统理解的烧伤休克是低容量性休克的理念已然受到挑战，越来越多的人更愿接受烧伤休克是以低容量性休克为主，同时可有心功能不全及分布性休克因素参与其中的复合型休克[5]。其中分布性休克是危重烧伤后诱发了累及全身的炎症反应，释放大量炎症因子，导致毛细血管内皮通透性增加，血管张力差甚至麻痹，而非感染性休克。然而，上述状态不是每个危重烧伤患者都会经历，即便是同样的烧伤面积和烧伤深度。

2 脓毒症异质性可能机制和相互影响

2.1病原菌与脓毒症异质性不同菌种和其他非细菌类病原体对脓毒症致病机制、临床表现等呈现出复杂性。G-菌的内毒素或脂多糖、G+菌的外毒素、两者的其他成分亦或是病原体基因变异等都导致脓毒症的非线性反应。G-菌对应的冷休克和G+菌对应的暖休克虽然已被心功能与外周血管阻力的组合分型所替代，但其交叉性和重叠性也正说明了病原菌所带来的脓毒症异质性。

2.2炎症反应/宿主免疫应答的核心地位在脓毒症急、慢性阶段，失平衡的促炎反应和抗炎反应、炎症消退障碍和持续的炎症反应、组织分解起着十分重要的作用[6]。在脓毒症的发病过程中，并非总是处于一成不变的SIRS状态。机体在炎症反应启动的同时，会生成大量的抗炎症介质抵消过度增强的炎症反应，如果抗炎症反应的过度增强即代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)，则处于免疫麻痹状态。更为复杂的是有些脓毒症或脓毒症的某一阶段机体表现为SIRS和CARS并存，即混合抗炎症反应综合征。脓毒症早期免疫紊乱到后期免疫抑制是导致早期死亡和后期迟发性死亡的主要原因。脓毒症所致免疫抑制的主要机制包括：免疫细胞凋亡、T细胞功能受损、T细胞衰竭和抗原表达受损；内毒素耐受或细胞因子反应受损。事实上，免疫系统的损害部分是由炎症引起的。免疫反应的程度与年龄、伴随疾病、营养状态、致病病原体的种类、感染部位及遗传背景密切相关。近年来发现在感染性疾病发病的高危因素中基因变异具有重要的作用，这些基因变异通过影响炎症介质的表达和生成，从而导致机体的免疫反应不同[7]。

2.3脓毒症器官功能障碍异质性脓毒症致心肌功能障碍时，心肌细胞会进入一种低氧耗和收缩功能下调为特征的冬眠样自身保护机制，以预防心肌进一步发展为严重损伤。因此对脓毒性休克要区分心脏、前负荷、后负荷3个因素进行单一干预或综合干预。脓毒症相关性急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)或呼吸衰竭有肺源性和肺外源性的区别，其病因、病理生理、临促表现以及处置策略有异质性。此外还有脓毒症相关性脑病、脓毒症相关肠源性损害等，脓毒症存在一定规律选择致单器官损伤还是特定组合的多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS)即异质性还有待临床观察和进一步研究。除了炎症应答和免疫应答机制，脓毒症还通过神经应答、内分泌代谢应答、凝血等机制产生肾上腺、心血管、呼吸、脑神经等的功能或器质性影响外，还会对免疫防御、出凝血、肝、肾、胃肠道等诱发多样性的脓毒症器官损伤或功能障碍。

3 表型和内型

随着对脓毒症异质性理解的深入，从临床表型和分子内型进行分型，为脓毒症发病机制提供新见解，并为精确医学创造机会，促使目标导向的治疗，改善预后。

在表型方面，国内有回顾性研究将脓毒症分为4种表型，即profile 1-4。profile 1为基本型，profile 2为呼吸功能障碍型，profile 3为多器官功能障碍型(肾、凝血、肝以及休克)，profile 4为神经功能障碍型[8]。其中profile 3病死率最高。前48 h的累积液体输入量越高，profile 3的医院病死率越低，而profile 4的死亡风险越高。在小儿严重脓毒症合并多器官衰竭 (multiple organ failure,MOF) 中，3种炎症病理生物学表型分类(免疫麻痹相关MOF、血小板减少相关MOF、序贯性MOF合并肝胆功能障碍)证实与炎症反应升高、巨噬细胞活化综合征以及死亡显著相关[9]。在内型方面，Davenport等[10]通过检测英国ICU内脓毒症患者外周血白细胞全基因，分析转录组个体间的变异，得出2类明显的脓毒症反应特征(sepsis response signatures, SRS)类型：SRS1和SRS2。SRS1具有免疫抑制的表型，包括内毒素耐受、T细胞耗竭和人白细胞抗原Ⅱ类下调。结果显示，SRS1组14 d病死率显著高于SRS2组。而在另一项来自荷兰2所ICU内脓毒症患者全血基因表达产物全基因组分析的研究中，脓毒症患者被分为4种分子内型即Mars1-4。其中Mars1的28 d病死率最高，且在140个基因表达标志的可靠性分层中持续与28 d病死率相关[11]。结合临床与分子内型进行的脓毒症重分组能够显著提高风险预测能力；且为了临床方便应用，研究组验证了每一个分子内型的生物标志物，其中双磷酸甘油酸变位酶和抗原肽转运体2被确认为Mars1的临床生物标志物，这也是具有临床意义的。

4 脓毒症个体化治疗——集结与分离的博弈

长久以来，针对脓毒症相似的病理生理过程以及有限且相似的临床处理，临床工作者和研究者们都试图努力将脓毒症的症状和体征集结在一起，这样有利于早期识别、诊断和及时给予标准化治疗，这就形成了临床脓毒症指南和共识。这些指南和共识使ICU内的实践对大多数脓毒症患者是有效的。同时，它们指导和提升中下水平的医师的临床实践，使其把医术提高到平均水平。2001和2016年的共识脓毒症定义都依赖于临床标准。这些综合征定义是可靠和及时的，具有良好的结构效度、预测效度和较低的测量负担。这些临床定义促进了脓毒症早期识别和及时治疗，有助于观察到的这些综合征的病死率下降。

如同几个世纪以来医师们把相似的患者聚集在一起一样，他们也观察到，个体患者的特征既会影响对疾病的易感性，也会影响对治疗的反应。个性化医学的原则-为正确的患者找到正确的治疗可以追溯到公元前5世纪希波克拉底的著作。而且，随着最近许多备受期待的新型脓毒症治疗试验的失败，人们对寻找有意义的亚型以使正确的治疗与正确的患者相匹配重新感兴趣。对于符合脓毒症临床定义的患者，总会有一些亚组患者或多或少地受益于某种特定的治疗，因为：①一些符合脓毒症临床定义的患者(怀疑感染加顺序器官衰竭评估评分>2)实际上没有脓毒症。例如，如果器官衰竭实际上不是由于宿主对感染的反应失调引起的；②即使在脓毒症患者中，感染、宿主炎症反应或潜在生物学上的其他差异也可能使某些疗法或多或少受益；③即使在更多的同质性疾病(如肺炎球菌引起的肺脓毒症)患者中，病情的严重程度和病程仍可能使某些疗法或多或少受益。临床医师从本质上认识到，年轻健康的肺炎球菌性肺炎患者的脓毒症不同于免疫抑制移植患者合并真菌感染的脓毒症。然而，尽管存在这种临床直觉，我们现有的治疗模式仍然推荐给2位患者相同的治疗方法。而对于其他治疗，如免疫调节剂，我们没有推荐意见，即使它可能更好地针对特定亚型患者[12]。

集结与分离的博弈因脓毒症异质性理解的深入和宿主免疫状态精准评估而统一。介于此，有望实现个体化的免疫调节、液体复苏以及抗炎等治疗，改善脓毒症预后。

4.1关于免疫调理治疗脓毒症免疫状态精准评估导向的个体化免疫调理治疗是热点研究方向之一。目前已有部分调理免疫的药物进入2期或3期临床试验，包括逆转单核细胞失活(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子等)；抑制脓毒症诱导的细胞凋亡(IL-17/15)以及调节免疫通路关键节点(抗程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体-1抗体)[13]。

4.2关于液体复苏多版国内外指南或共识对脓毒症早期液体复苏都有推荐，即标准化复苏流程。这些推荐在临床确实发挥了重要的指导作用，即使有多个临床试验证实阴性结果。然而，临床医师根据公式或复苏综合治疗策略并无法满足要求，临床复苏效果、宿主反应以及预后不尽相同。由于脓毒症异质性，提示我们需要目标导向的治疗，多指标多参数支撑和指导的个体化治疗，而不争论多与少。我们需要的不是公式导向/指标导向，而是目标导向的脓毒症复苏。很难想象，不同烧伤原因和伤前基础状态，即使烧伤面积和深度相似会有相同的复苏反应和救治结局。

4.3关于抗炎抗感染治疗在抗炎抗感染方面，最新2016版SSC指南[14]建议糖皮质激素在脓毒症救治中使用要有严格的指征，即充分且适当的液体复苏和血管活性药物使用仍无效的难治性休克。低剂量的糖皮质激素使用会引起血糖和血钠的明显升高，大剂量使用不但生存率无法提高甚至危害生命。而在控制感染源方面，外科性疾病相对容易做到根除病灶，因此患者对于复苏和抗炎的反应相对较好；而内科疾病患者由于病灶隐匿或难以根除，需要更多地措施进行脓毒症干预。

5 结 语

脓毒症不是一种疾病，而是需要研究并实施个体化治疗的一种一致性紊乱状态。随着研究的深入，未来会制定出恰当的诊断标准以体现感染及其导致的机体失控反应，从而有助于实现脓毒症的早期诊断并体现病情动态变化；有助于实现以分子生物学导向的脓毒症诊断，从而提高诊断的敏感性和特异性；并有助于分层诊断；有助于实现以感染基因组学为基础的脓毒症预测、诊疗和预后评价等的个体化和精准化综合诊疗。