雷公藤多苷与复方甘草酸苷配合抗组胺药治疗特应性皮炎疗效对比

张丽霞 王倩 赵蓓 卢葳 段西凌

[摘要]目的：觀察雷公藤多苷与甘草酸制剂分别联合抗组胺药治疗特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）的疗效。方法：将80例特应性皮炎（AD）患者，按随机数字表法分为雷公藤组及甘草酸苷组。其中甘草酸苷组给予甘草酸制剂+枸地氯雷他定+依巴斯汀治疗;雷公藤组除给予雷公藤多苷代替甘草酸制剂外，其余治疗同甘草酸苷组，治疗期间每2周观察患者治疗前后临床症状积分（SCORAD评分及VAS评分）、白细胞介素-4（IL-4）、干扰素-γ（INF-γ）、血常规、嗜酸性粒细胞计数变化及不良反应发生情况，计算相关指标下降百分比，共观察8周。结果：在2周后观察到雷公藤组及甘草酸苷组患者病情均有缓解，雷公藤组症状有效改善率为40%，明显高于甘草酸苷组的22.5%;追踪病情至8周，雷公藤组症状有效改善率为94.7%，明显高于甘草酸苷组的73.6%，差异均有统计学意义（P<0.05）。每2周检测相关指标并进行分析，各个时间点雷公藤组各相关指标下降（上升）百分比较甘草酸苷组下降（上升）速度更快，且在2周左右各指标下降（上升）最快，之后各百分比下降（上升）速度减慢。两组药物疗效均与药物在体内积累有直接关系。两组不良反应发生率比较：雷公藤多苷白细胞降低发生率较甘草酸苷组增多，多发生在治疗2～4周，停止用药后给予升白片对症治疗，可恢复正常。甘草酸制剂引起面部水肿2例，停药后可恢复正常。结论：雷公藤多苷配合抗组胺药较甘草酸制剂配合抗组胺药治疗AD具有治疗起效快，疗效更持久特点。

[关键词]特应性皮炎;雷公藤多苷;甘草酸苷;抗组胺药物;白细胞介素-4;疗效

[中图分类号]R751.05    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）02-0073-04

Abstract：  Objective  To observe the effect of tripterygium glycosides and compound glycyrrhizin combined with antihistamines in treatment of atopic dermatitis. Methods  80 patients with AD were divided into two groups according to random number table method： Tripterygium wilfordii group and glycyrrhizin group， Glycyrrhizin group was given glycyrrhizic acid preparation + desloratadine citrate + ebastine treatment scheme， Tripterygium wilfordii group was given Tripterygium wilfordii polyglycosides instead of glycyrrhizin preparation， the rest of the treatment was the same， observed for 8 weeks.The clinical symptom scores （SCORAD score and VAS score）， IL-4， INF-γ， blood routine， eosinophil count change and adverse reaction were observed every 2 weeks before and after treatment， and the decrease percentage was also calculated （pre treatment index treatment index） /pre treatment index. Results  After 2 weeks， the condition of Tripterygium wilfordii group and glycyrrhizin group were relieved. The effective improvement rate of Tripterygium wilfordii group was 40% ， which was significantly higher than that of glycyrrhizin group （22.5% ）.After 8 weeks， the effective improvement rate of the Tripterygium wilfordii group was 94.7%， which was still significantly higher than that of the glycyrrhizin group （P<0.05） .By analyzing the related indicators detected every two weeks， it was found that the percentage of related indicators in Tripterygium wilfordii group decreased （increased） faster than that in glycyrrhizin group at each time point， and the index decreased （increased） fastest in about 2 weeks， then the percentage decreased （increased） slowed down.The efficacy of both groups was directly related to the accumulation of drugs in vivo.The incidence of adverse reaction： the incidence of leucocytosis of Tripterygium wilfordii was increased more than that in the experimental group， which occurred more in the 2-4 week treatment. Two cases of facial edema were caused by glycyrrhizin preparation. Conclusion  Tripterygium wilfordii polyglycoside combined with antihistamine is more effective than glycyrrhizic acid combined with antihistamine in the treatment of AD.

Key words： atopic dermatitis; tripterygium wilfordii glycosides; glycyrrhizin preparation; antihistamine; IL-4; curative effect

AD是皮肤科发病率及复发率最高的疾病之一，其发病机制复杂[1]，严重影响患者生活质量和工作。激素疗法是目前用于治疗AD最常用的方法，但激素也是患者最惧怕的药物之一。而雷公藤多苷与甘草酸制剂是最常用激素的有效替代药物，本文目的在于比较雷公藤多苷与甘草酸制剂配合抗组胺药治疗特应性皮炎的疗效，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2016年1月-2018年5月在四川省人民医院皮肤科门诊治疗的80例AD患者为研究对象，按照随机数字表法分为雷公藤组及甘草酸苷组，每组各40例。纳入标准：①符合特应性皮炎诊断标准的中国标准：张氏标准[1];②年龄12～60岁，性别不限，病程均大于2个月。排除标准：①严重心、肺、肝、肾疾病及高血压不稳定者;②妊娠期或哺乳期妇女;③治疗前7d系统应用过皮质类固醇及免疫抑制剂者;④器官移植术后，其他免疫功能低下及神经、精神疾病者;⑤严重感染者;⑥对本研究所用药物过敏者。两组患者性别、年龄等基本资料比较无明显差异，入组的两组患者中各有2例因在治疗过程中产生不良反应终止实验，其余均完成实验。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：0～2周：甘草酸苷组给予甘草酸制剂+枸地氯雷他定+依巴斯汀治疗方案，其中口服复方甘草酸苷胶囊，2粒/次，3次/d（哈药三精，每粒含甘草酸苷25mg，国药准字H20080006）。雷公藤组给予雷公藤多苷+枸地氯雷他定+依巴斯汀方案，其中口服雷公藤多苷片，20mg/次，3次/d（上海复旦复华药业有限公司，雷公藤多苷：10mg/片，国药准字Z31020415）;2～8周：每2周减1次雷公藤多苷及甘草酸制剂剂量，逐渐减少剂量直至停止使用，疗程共8周。两组同时给予枸地氯雷他定（8.8mg/次，qn）+依巴斯汀（10mg/次，qd）。两组外用药物治疗按照皮肤科外用药治疗原则：渗出明显部位给予3%硼酸液湿敷治疗，无渗出部位给予地奈德乳膏治疗，有感染部位联合使用夫西地酸乳膏。

1.2.2 观察指标：每2周进行疗效评估及相关指标检测：IL-4、INF-γ、嗜酸性粒细胞计数水平变化，每2周检测治疗后相关指标下降百分比，即（治疗前-治疗后）指标/治疗前指标×100%。两组间疗效评估采用SCORAD评分[2]评价皮损变化;采用视觉模拟尺度（VAS）评分法[3]对患者瘙痒程度进行评分，分值为0～10分，SCORAD及VAS评分总和下降50%以上为有效改善，记录不良反应发生情况。采用ELISA法测定IL-4、INF-γ变化水平，ELISA检测试剂盒购于上海森雄科技实业有限公司。

1.2.3 统计学分析：采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析。计量资料用（均数±标准差）表示，重复测量两因素方差分析法统计分析实验组和对照组中血清IL-4、IFN-γ水平、嗜酸性粒细胞计数下降百分比，两组患者在不同时间点治疗有效改善率为计数资料，以率表示，采用χ2检验，按照检验水准a=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 两组临床疗效比较：在治疗2周后雷公藤组及甘草酸苷组患者病情均有缓解，糜烂渗出很快被控制，新发皮损减少，雷公藤组与甘草酸苷组症状有效改善率分别为50%和22.5%，雷公藤组有效改善率明显高于甘草酸苷组，两组病情改善率比较差异有统计学意义（P<0.05），提示雷公藤组起效更快。追踪病情至8周，雷公藤组症状有效改善率（94.7%）显著高于甘草酸苷组（73.6%），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒细胞计数比较：治疗前，两组间IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒细胞计数无明显差异（P>0.05），治疗后每2周检测相关指标百分比，采用重复测量两因素方差分析法，发现雷公藤组IL-4及嗜酸性粒细胞计数在各个时间点相关指标下降百分比较甘草酸苷组下降速度更快，且在2周左右各指标下降最快 （P<0.05），之后各百分比下降速度减慢，IFN-γ水平恰恰相反，较急性期数值逐渐升高，且在2周左右各指標上升最快 （P<0.05），之后各百分比上升速度减慢。此结果与临床疗效一致，多考虑与药物减量有关，提示两种药物疗效均与药物在体内积累直接相关。时间和分组存在交互作用（P<0.05），说明时间因素（即2周、4周、6周）的作用随分组（即雷公藤组与甘草酸苷组）的不同而不同。随着时间延长，雷公藤组患者相关指标较甘草酸苷组下降速度更快，也提示雷公藤疗效相较于甘草酸苷组对于药物体内积累的依赖性更小。见表3～5。

2.3 不良反应发生率：雷公藤组血常规检测出现白细胞降低2例，均发生在治疗后2～4周，停止用药后给予升白片对症治疗可恢复正常，甘草酸苷组未发现白细胞减低。甘草酸苷组引起面部水肿2例，停药后可恢复正常。

3  讨论

AD是一种慢性免疫异常性皮肤病，皮损特征为瘙痒性湿疹样皮疹改变，其血清IgE水平增高伴有组织和外周血中嗜酸粒细胞增多。雷公藤多苷及甘草酸制剂作为激素替代药物经常被应用于治疗AD，但对于其在临床中的疗效仍无确切定论。

中药雷公藤多苷是从中草药雷公藤根中提取的总苷，是一种脂溶性中草药提取物， 其生理活性由二萜内酯、生物碱、三萜等协同产生，既保留了其免疫抑制作用，又去除了很多毒副作用。因其具有多种免疫调节：抗炎、免疫抑制等， 故有“中草药激素”之称[4]。在临床广泛应用于以下疾病：过敏性紫癜、慢性荨麻疹、湿疹等过敏性疾病，干燥综合症、强直性脊柱炎等风湿性疾病以及器官移植、肿瘤等[5-6]。

雷公藤多苷主要通过以下机制发挥治疗作用：①调节Th1/2免疫失衡发挥免疫调节能力，能显著抑制Th2细胞免疫功能;②通过抑制巨噬细胞表面TLR4/NF-κB信号通路活化，减少炎症介质释放发挥抗炎作用：比如前列腺素、白三烯、TNF-α等，降低炎症细胞向病灶部位的趋化运动;③降低炎症部位血管通透性，减少渗出[7-9]。

复方甘草酸苷是目前治疗AD最常用的药物，其主要成分为β-甘草甜酸，在体内主要代谢产物是18β-甘草次酸[10]，它具有与类皮质醇样类似的化学结构和活性[11]，近年来常被用作激素的替代药物，其在发挥有效抗过敏抗炎作用的同时还可以有效避免激素产生的副作用[12-13]。它的抗炎、抑制炎症介质的作用是通过阻断花生四烯酸的代谢继而降低磷酯酶A2的活性来实现的;其具有够保护细胞膜，降低激素受体和配体的亲和力[14-17];可以通过对T细胞亚群调节发挥非特异性免疫调节作用，促进胸腺外T淋巴细胞分化[18]以及NK细胞活化，调节TNF-α、IFN-γ等相关细胞因子水平发挥非特异性免疫调节作用[19]。

鉴于目前临床上对于两种药物在AD治疗疗效上仍有争议，本研究对80例AD患者进行研究，比较雷公藤多苷与甘草酸制剂的治疗疗效。AD患者血清免疫学异常主要表现为以Th2占优势的Th1/Th2平衡失调以及由此而致相应的细胞因子、免疫炎症介质分泌异常[20]。Th1细胞亚群主要产生以INF-γ为代表的细胞因子，Th2细胞亚群则主要产生IL-4为代表的细胞因子。急性期的皮损及血清中均可呈现IL-4表达增高和IFN-γ表达降低，Th2细胞占优势。在AD恢复期，IL-4的水平也升高，但较急性期明显降低，而此期IFN-γ水平明显增高[21]。故本文拟检测IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒细胞计数结合临床症状来评估治疗疗效。

雷公藤多苷和甘草酸苷制剂均为免疫调节剂，起效时间较慢，本文AD患者均有剧烈瘙痒症状。在以往报道中提示：雷公藤多苷及甘草酸苷均与抗组胺药物有协同作用[22-24]，而无拮抗作用，因此本研究均联合新一代抗组胺药物对症止痒，以求迅速缓解临床症状。结果提示：在2周、4周、6周、8周均可看到雷公藤多苷组有效缓解率显著高于甘草酸苷组（P<0.05），提示雷公藤组起效更快，疗效更好，且2周左右症状改善速度最快。比较两组患者在各个时间点相关指标百分比（IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒细胞计数），发现雷公藤组较甘草酸苷组改变速度更快，且在2周左右各指标改变最快 （P<0.05），之后各百分比改变速度减慢，与临床症状改善率结果一致，且时间和分组存在交互作用（P<0.05），表明随着疗程延长，雷公藤组各指标下降或升高百分比仍高于甘草酸苷组，提示雷公藤疗效于药物在体内积累依赖性更小，体内免疫失衡恢复速度更快有关，至于是否预示雷公藤组复发率更低，由于时间原因本次研究未能进一步追踪。

不良反应发生率方面：雷公藤组白细胞降低发生率较实验组增多，2例均发生在治疗2～4周内，停止用药后给予升白片对症治疗，白细胞可恢复正常。甘草酸制剂引起面部水肿2例，2例均发生在治疗4～6周内，停药后可恢复正常。本研究结果提示对于AD患者雷公藤多苷较甘草酸制剂具有起效快，疗效更好的特点，可能与雷公藤多苷除了具有一般抗炎作用外，还能显著抑制Th2细胞免疫功能。此外两种药物副作用相对较少，白细胞降低是雷公藤多苷早期常见不良反应[5]，类固醇反应是甘草酸苷常见不良反应，及时发现并对症处理后均可恢复[12]，其他藥物不良反应比如长期使用雷公藤必需特别注意其对生殖腺和女性月经的影响，本次研究尚未发生此项不良反应，考虑主要与用药时间相对较短，累积剂量较小有关。

[参考文献]

[1]张建中.特应性皮炎的诊断标准发展及评价[J].中华皮肤科杂志，2017，50（1）：67-69.

[2]Koh MJ，Giam YC，Liew HM，et al.Comparison of the simple patient-centric atopic dermatitis scoring system PEST with SCORAD in young children using a ceramide dominant therapeutic moisturizer[J].Dermatol Ther （Heidelb），2017，7（3）：383-393.

[3]Ograczyk-Piotrowska A，Gerlicz-Kowalczuk Z，Pietrzak A，et al.Stress，itch and quality of life in chronic urticaria females[J].Postepy Dermatol Alergol，2018，35（2）：156-160.

[4]黄真，毛庆秋.雷公藤多苷的临床应用、不良反应及预防[J].药品评价，2005，2（2）：125-127.

[5]刘素晓，闫凤娜，王幼平.雷公藤多苷的抗炎作用与临床应用进展[J].中医临床研究，2017，9（32）：131-133.

[6]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].北京：人民卫生出版社，2011：703.

[7]金忱，倪泉兴，张群华，等.雷公藤多苷对急性坏死性胰腺炎免疫调节作用的实验研究Ⅲ[J].中华普通外科杂志，2000，11（5）：5-7.

[8]钦丹萍，周毅骏，张绍珠，等.雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究[J].中国中药杂志，2015，40（16）：3256-3261.

[9]Spehlmann M，Eckmann L.Nuclear factor-kappa B in intestinal protection and destruction[J].Curr Opin Gastroenterol，2009，25（2）：92-99.

[10]Akao T1，Akao T，Hattori M，et al.Hydrolysis of glycyrrhizin to 18 beta-glycyrrhetyl monoglucuronide by lysosomal beta-D-glucuronidase of animal livers[J].Biochem Pharmacol，1991，41（6-7）：1025-1029.

[11]Hosseinzadeh H，Nassiri-Asl M.Pharmacological effects of glycyrrhiza spp.and its bioactive constituents：update and review[J].Phytother Res，2015，29（12）：1868-1886.

[12]王颖，韩秀萍.甘草酸苷作用机制的研究进展[J].实用药物与临床，2018，21（1）：109-112.

[13]张云颖，任小平，陈玉芬.复方甘草酸苷在皮肤科的应用进展[J].中国药物滥用防治杂志，2015，21（4）：246-248.

[14]Qu Y，Zong L，Xu M，et al.Effects of 18α-glycyrrhizin on TGF-β1/Smad signaling pathway in rats with carbon tetrachloride-induced liver fibrosis[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（2）：1292-1301.

[15]Kao TC，Wu CH，Yen GC.Glycyrrhizic acid and 18β-glycyrrhetinic acid recover glucocorticoid resistance via PI3K-induced AP1，CRE and NFAT activation[J].Phytomedicine，2013，20（3-4）：295-302.

[16]Li JY，Cao HY，Liu P，et al.Glycyrrhizic acid in the treatmentof liver diseases：literature review[J].Biomed Res Int，2014，2014：872139.

[17]Liang B，Guo XL，Jin J，et al.Glycyrrhizic acid inhibits apoptosis and fibrosis in carbon-tetrachloride-induced rat liver injury[J].World J Gastroenterol，2015，21（17）：5271-5280.

[18]Yamamura S，Arai K，Toyabe S，et al.Simultaneous activation of granulocytes and extrathymic T cells in number and function by excessive administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Abo T Cell Immunol，1996，173（2）：303-311.

[19]Han S，Sun L，He F，et al.Anti-allergic activity of glycyrrhizic acid on IgE-mediated allergic reaction by regulation of allergy-related immune cells[J].Sci Rep，2017，7（1）：7222.

[20]Jin H，He R，Oyoshi M，et al.Animal models of atopic dermatitis[J].J Invest Dermatol，2009，129（1）：31-40.

[21]Mosmann TR，Cherwinski H，Bond MW，et al.Two types of murine helper T cell clone.Ⅰ.Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins[J].J Immunol，1986，136（7）：2348-2357.

[22]欒贻银，赵伟，吕磊.依巴斯汀联合雷公藤多甙治疗慢性特发性荨麻疹疗效观察[J].中国麻风皮肤病杂志，2008，24（12）：1003.

[23]钱苗，张少渊.雷公藤多苷联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹临床疗效及生活质量的观察[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2011，10（6）：359-362.

[24]邹金波，路涛，杜晓琳，等.复方甘草酸苷联合地氯雷他定治疗泛发性湿疹疗效观察[J].吉林医学，2015，22（1），4117-4118.