吡洛替尼治疗曲妥珠耐药HER2阳性双侧乳腺癌1例

张美玲 潘家东

乳腺癌发病率和病死率均居女性恶性肿瘤首位[1]，我国乳腺癌雌、孕激素受体和激素受体阳性率分别为49.5%和50.1%，HER-2 阳性率约18%[2]。HER-2 阳性型乳腺癌预后差，中位生存期仅2～3 年，但曲妥珠单抗以及其他抗HER-2 治疗药物的出现，使HER2 阳性乳腺癌的治疗发生了根本性的变化。HER-2 阳性不再是预后不良绝对象征，HER-2 阳性患者的总生存也与HER-2阴性相差无几[3]。现对1 例HER-2 阳性乳腺癌患者的治疗回顾，并结合文献复习报告如下：

1 病例资料

患者谢某某，女，63 岁，务农，已绝经，体表面积1.45m2；既往有2 型糖尿病病史。患者因发现左乳包块行双侧乳腺BUS示：右乳腺体积增大增厚，边缘尚光滑完整，内部回声增强，呈粗大的点状、斑片状，结构紊乱，分布不均，考虑：左乳实性肿块伴局部腺体回声减低（结合病理，B-RAD6 类）；双侧腋窝淋巴结肿大。于2016 年3 月14 行左乳肿块空心针穿刺活检，病理示：浸润性癌（WHOⅡ级，非特殊型），免疫组化：ER（中等+50%）、PR（中等+50%）、Her-2（3+），ki67（+约15%）、E-cad（+）、CK5/6（-）、P120（+）、EGFR（-）。

因外科医生考虑不能手术而行“5-Fu+EPI+CTX”新辅助化疗3 次，化疗后包块退缩不满意。随后于2016 年5 月25 日行“左乳腺癌改良根治术+左下肢中厚（后）皮片移植术”。术后病理示：第一次送检上下切缘见少量癌组织，内外侧未见肿瘤，第二次送检上局部见少量癌组织，第三次送检乳腺上下切缘冰头组织内检少量异型细胞，冰剩组织见少量癌组织。左乳外上浸润性癌（非特殊型，WHOⅡ级），肿块5.3 cm×3.0 cm×2.5 cm，脉管见癌栓形成，乳头基底部见肿瘤组织，乳腺基底纤维脂肪组织中见少量癌组织，同侧腋窝检及癌结节5 枚，淋巴结10 枚均见癌转移。术后予“紫杉醇”单药周方案化疗4 程。

2016年7月13日自觉右乳肿块伴皮肤肿胀，分别行左锁骨上淋巴结、右乳腺肿块穿刺活检。左锁骨上淋巴结穿刺涂片查见癌细胞（转移性腺癌）。右侧乳腺穿刺组织浸润性癌。免疫组化：ER（强+70%）、PR（中等+50%）、Her-2（3+）、ki-67（约+50%）、E-cad（+）、CK5/6（-）、P120（+）、EGFR（-）。诊断为右侧乳腺浸润性癌（WHOⅡ～Ⅲ）。2016年8月-2017年1月行“赫赛汀+ NVB 40 mg D1，D5+DDP 20 mg D1-D5”方案化疗8 程，化疗后右乳包块有所缩小，当时化疗疗效评估为SD，但于2017 年2 月听力骤减伴粒细胞缺乏，考虑耳毒性及骨髓毒性大。2017 年2 月-2017 年4月更改方案行“赫赛汀+NVB 40 mg D1，D5”化疗4 程。4 月下旬发现包块较前增大，且左乳瘢痕处可见红色突起型斑丘疹样皮下结节，考虑病情进展。2017 年5 月-7 月予“赫赛汀330 mg d0+吉西他滨1.6 d1、1.4 d5+卡培他滨1.5 bid d1-14”方案化疗3 程。治疗后右乳包块较前缩小，质地软化，且左乳瘢痕结节有所退缩。2017 年8 月1 日予“赫赛汀324 mg d0+吉西他滨1.6 d1、1.4 d5+卡培他滨1.5 bid dl-14”化疗1 程；后因出现较严重手足综合征，减量予“赫赛汀324 mg d0+吉西他滨1.6 d1、1.4 d5+卡培他滨1.0 bid dl-14”方案化疗2 程。因患者病情控制不佳，故于2017 年10 月-11 月行伊立替康160 mg dl、120 mg d5”方案化疗2 程。2018 年1 月开始出现胸前皮肤结节病变伴感染、左上肢肿痛，辗转于本省多家医院无特殊后续治疗建议，放弃积极治疗而返回居住地，3 月份因胸壁弥漫性肿瘤结节伴感染、左上肢肿瘤加重来我科给予抗感染、创面换药等对症治疗。

2 临床诊断

左乳腺癌伴左腋窝淋巴结转移新辅助化疗后改良根治术后（pT2N3M0，LuminalB型，Her2 阳性，ECOG1 分），左胸壁复发并腋窝淋巴结、锁骨上下淋巴结转移，左上肢淋巴回流障碍。右乳腺癌伴多发淋巴结转移，肺转移并左侧胸腔积液，Ⅳ期。

3 后续治疗

经选择性专家会诊，建议胸壁结节性肿瘤病灶活检再次行免疫组化检查（患者拒绝）；予拉帕替尼口服为主的治疗，可联合卡培他滨或替吉奥，或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗±化疗，患者因反复多程治疗经济困难，上述方案无条件应用（帕妥珠国内尚未上市）。针对术后病理和免疫组化结果，可以按绝经后激素受体阳性乳腺癌实施内分泌治疗，因国产吡洛替尼正在进行临床研究，若患者知情同意，可以申请免费吡洛替尼试用。

患者知情同意后于2018年3月16日开始予“吡咯替尼320 mg qd ”连续口服治疗，并同时联合“来曲唑2.5 mg qd”口服内分泌治疗，未见腹泻等不良反应。4月14日复查右侧乳腺肿块消失，左侧胸部肿瘤结节性病变明显退缩，左上肢肿胀明显减退，胸腔积液消失，评价疗效为PR。后因试用药物接不上而停止了“吡咯替尼”，继续“来曲唑”口服，约半月后胸前皮肤再次胀痛感、结节增大、左上肢又开始肿胀，复查胸部CT再次出现左侧胸腔积液。2018年5月28日再次拿到药后开始继续口服“吡咯替尼400 mg qd”，第3天开始左上肢肿胀渐减轻。出现轻度腹泻，口服“蒙脱石散”后症状消失。6 月18 日左上肢肿胀基本消失，胸前疤痕结节退缩，质地明显软化。提示疾病控制主要是吡洛替尼的疗效，内分泌治疗价值不大，予停用来曲唑，继续口服“吡咯替尼”，并于2018 年6 月-7 月开始口服卡培他滨1.5 BID d1-14 联合化疗2 周期，目前胸壁无明显结节，上肢无肿胀，生活质量较好。

4 讨 论

4.1 诊断过程至关重要 乳腺癌患者病理、免疫组化、基因检测对于其诊断、治疗以及预后至关重要。如HER-2 是原癌基因，属于生长因子受体家族，过表达可促进肿瘤发生和转化，并使肿瘤恶性度和侵袭性增加、生存率下降，也预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药，是公认的乳腺癌预后和疗效预测指标。临床实践中，病情的变化、新发病灶的出现，原则上应重新活检病理和免疫组化检查，确认其生物学行为以便正确的治疗决策。

4.2 关于新辅助化疗问题 新辅助化疗的方案与辅助化疗基本相同，一般追求高强度化疗方案如TAC或TCH等以期更好的肿瘤退缩和病理缓解率，周期数原则上不超过3 个，也可以6 个疗程后手术，对于新辅助化疗过程中出现肿瘤进展的情况（约5%），可以改为二线化疗或手术治疗[4]。但更多的观点认为宜二线化疗以期选择术后化疗方案，本例FEC方案化疗后进展，若选择曲妥珠联合化疗方案作为二线治疗，可能会有更好的近期预后，但该例选择了随即手术，术后换单药“紫杉醇”周方案化疗4 程，显然没有获得较长的肿瘤控制，随后出现病情变化，先后行锁骨上淋巴结、右乳腺穿刺活检。诊断为左乳癌术后，右侧乳腺浸润性癌，临床病程为双侧乳腺癌异时发生。目前临床上在治疗双侧乳腺癌时多主张与治疗单侧乳腺癌的方法一样，采用以根治性手术为主的综合性治疗措施，即首先清除原发病灶（包括区域淋巴结的清扫），然后兼顾全身的治疗（化疗或内分泌治疗），以控制体内残留的转移灶。本例右乳癌确诊时同时有胸壁、锁骨上下淋巴结和肺内转移，因此没有行右乳局部病灶的手术，而更多的追求全身性化疗，而此时的化疗性质实际上属于晚期乳腺癌姑息性化疗。

4.3 HER-2阳性乳腺癌的抗HER-2治疗 目前研究证实，HER-2阳性乳腺癌应及时应用抗HER-2治疗，以期降低其复发转移的概率并改善预后。本例新辅助FEC方案效果欠佳，术后应及时选择TH联合抗HER-2治疗而不是T单药4个周期。此外，曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年，在曲妥珠抗HER-2治疗过程中，疾病进展则更改化疗方案而曲妥珠持续应用，因此，该例患者联合化疗方案多而杂，包括长春瑞滨单药或联合顺铂,吉西他滨+卡培他滨、伊立替康等，但疗效并不理想。而HERNATA1、BCIRG0072、STM01-1024、CHAT3等临床研究也确认了曲妥珠联合长春瑞滨、多西他赛、多西他赛+卡铂、多西他赛+卡培他滨等不同化疗方案之间未显示出治疗获益的差异。

4.4 HER-2 阳性乳腺癌抗HER-2 治疗耐药后的治疗 乳腺癌的治疗包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等多种治疗手段，个体化综合治疗是乳腺癌治疗的发展趋势。治疗前应对疾病有一个准确的评估，当病变局限于局部或区域淋巴结时，以局部治疗为主，辅以术前、术后的全身治疗。当病变较广泛或已有远处转移时，则以全身治疗为主，局部治疗为辅。

曲妥珠单抗治疗乳腺癌进展后，继续抑制HER-2 通路能够持续给患者带来生存获益。常用的新靶点药物有抗HER-2 的单抗、酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂。国外推荐TDM1 首选，曲妥珠继续应用的基础上联合卡培他滨、联用拉帕替尼，或拉帕替尼联合卡培他滨均可选，但获益有限[5]，而国内吡洛替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨的Ⅱ期临床研究显示：吡洛替尼有明显的治疗获益，明显提高患者的ORR（ORR 78.5%vs 57.1%,），显著延长晚期乳腺癌患者的PFS（PFS 18.1m vs 7.0m），无论既往用过/未用过曲妥珠单抗，患者均能从吡咯替尼治疗中明显获益。

HER-2阳性/HR阳性晚期乳腺癌作为一类特殊类型的晚期乳腺癌，目前国际指南推荐一线优选抗HER2靶向治疗联合化疗，疾病稳定后可考虑抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗作为维持方案[6]。在HER2+/HR+晚期乳腺癌患者中，内分泌治疗的基础上联合抗HER2靶向治疗带来PFS的获益，单靶向联合AI治疗可使患者得到8.3（L+AI）和5.7个月（T+AI）的PFS，而双重HER-2抑制（L+T+AI）与单靶T+AI相比，可以为患者提供更多PFS获益[7]。

本例ER阳性主要表现为双侧乳腺和区域淋巴结转移为主，无重要内脏转移或虽有脏器转移但无明显临床症状，理应在治疗期间考虑或实施内分泌治疗，但一直未行内分泌治疗，是否是治疗失败的问题所在值得思考。在赫赛汀联合多线化疗失败后，吡洛替尼联合内分泌治疗病情获控，但吡洛替尼断药后单一内分泌治疗也不能继续维持疾病稳定，证实该患者此时的内分泌治疗是无效的，故后予以停用，而仍应以抗HER-2治疗为主。本例因经济原因不能应用拉帕替尼，TDM1 在国内尚未上市，因机缘可以获得免费吡洛替尼，口服治疗后获得明显的疾病控制和生活质量的提升。

综上所述，现代乳腺癌诊疗已经进入精准指导下的个体化全程管理，确诊患者应该以标准的组织病理学为基础，结合免疫组化和分子病理诊断，科学合理地综合治疗，合理安排各阶段治疗。