脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已经成为一个全球性公共卫生问题，影响了25%～30%的人群。NAFLD与代谢综合征(MS)具有共同的危险因素，如向心性肥胖、2型糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗(IR)。在患有MS和2型糖尿病的肥胖人群中，NAFLD的患病率为50%～90%。NAFLD包括良性脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)等[1]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可导致进行性肝纤维化、肝硬化以及HCC。因此，NASH已成为隐源性肝硬化的主要原因。

NAFLD的发病机制涉及多种因素，如IR、脂毒性、炎性介质失衡、氧化应激、内毒素血症和肠道微生物群异常等。IR是NAFLD发病的关键因素，而NAFLD又被认为是IR或MS的肝脏表现。肝脏与脂肪组织密切相关，脂肪组织通过产生多种蛋白质(统称脂肪因子)作为内分泌器官发挥自分泌、旁分泌和内分泌功能。脂肪因子可调节肝脏脂肪积累、IR、炎性反应和纤维化，对NAFLD具有明显的作用[1]。越来越多的证据表明，IR和脂肪因子在诱导肝脏发生单纯性脂肪变(SS)和NASH中发挥重要作用，并促进NASH向肝硬化及HCC进展。本文对脂肪因子在NAFLD疾病进展中的作用作一综述。

1 瘦素

瘦素是第1个被描述的脂肪因子，在肝脏中通过B型瘦素受体发挥作用。在正常情况下，瘦素抑制肝脏葡萄糖和脂肪生成，从而增高胰岛素敏感度，抵抗脂肪变性。随着NAFLD的进展，持续升高的瘦素水平引起瘦素抵抗，削弱了瘦素的抗脂化作用，从而促进肝脏脂肪变性、炎性反应，进一步激活肝星状细胞(HSC)中瘦素及其受体的表达，促进HSC增殖并减少其凋亡，从而促进肝脏炎性反应及纤维化的发生及发展[2]。

一项纳入包括2 612例研究对象(775例对照和1 837例NAFLD患者，其中SS患者618例)的荟萃分析显示，SS或 NASH组的瘦素水平高于对照组，而NASH组高于SS组，且瘦素水平升高与NAFLD进展相关[3]。一项行配对肝活组织检查并随访3年的前瞻性研究显示，与病情进展的NAFLD患者相比，病情稳定或好转的患者的循环瘦素水平下降[4]。另一项为期7年的前瞻性研究显示，基线无NAFLD，在7年时发生NAFLD的个体与未发生NAFLD的人群相比，基线瘦素水平、体质指数(BMI)和腰围均较高[5]。由此瘦素被证实参与了NAFLD的进展。

研究表明血清瘦素水平随BMI的下降而降低[6]。抗糖尿病药(二甲双胍、吡格列酮)，他汀类降脂药，抗肥胖药(奥利司他、西布曲明)，抗氧化剂(半胱胺)及多不饱和脂肪酸等是否影响NAFLD患者的瘦素水平尚未明确[2]。来自营养不良的NAFLD患者的研究数据表明，重组瘦素治疗减轻了肝脂肪变性，但对肝纤维化没有影响[7]。重组瘦素对于肝脏炎性反应及纤维化的作用仍需要更多的研究探索。

2 脂联素

脂联素主要由白色脂肪组织分泌，主要通过脂联素受体1、脂联素受体2调节脂肪酸氧化并发挥胰岛素增敏作用。脂联素水平与白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白呈负相关，而与抗炎细胞因子IL-10呈正相关，脂联素可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达，减轻肝脏炎性反应[8]。脂联素通过减少转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子和胶原蛋白的表达促进基质降解，并抑制HSC活化和增殖，以实现其抗纤维化作用[9]。

一项纳入27个横断面研究的荟萃分析显示，从SS进展至NASH的过程中，循环脂联素水平进一步降低；然而当NASH进展为肝硬化时，脂联素水平升高[10]。另有多项研究表明脂联素水平在NASH晚期、各种原因的肝硬化及HCC中均较高，且高脂联素水平似乎与HCC持续进展有关。最近一项随访3年的前瞻性研究显示，基线无NAFLD，3年后发展为NAFLD的个体与未发展为NAFLD的人群相比，脂联素水平较低[11]。这一结果也被另一项随访7年的前瞻性研究所证实[5]。脂联素具有抗炎、抗脂肪变、抗纤维化作用，在NAFLD的进展中具有保护作用，并且是NAFLD有力的预测因子。

基于NAFLD患者的研究表明，改变生活方式、药物干预或成功减肥后，循环脂联素水平增加[12]。多种治疗2型糖尿病和心血管疾病的药物可提高循环脂联素水平，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂(噻唑烷二酮类)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB类)、胰高血糖素样肽(GLP-1)、DPP4抑制剂、他汀类药物等。未来应用于NAFLD的重组脂联素及针对调节脂联素受体的药物可能会成为NAFLD患者脂联素靶向治疗的研究热点。

3 抵抗素

抵抗素是2001年被发现的由脂肪组织分泌的多肽类激素，与肥胖及2型糖尿病有关。肝脏是抵抗素的主要靶器官，抵抗素可以通过影响肝脏脂肪代谢及增加肝脏脂肪含量，诱导肝细胞脂肪变性及IR。抵抗素通过核因子-κB促进外周血单核细胞、巨噬细胞，以及HSC中的促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6)和单核细胞趋化蛋白的表达增加，还可激活HSC并增强库普弗细胞产生TGF-β和Ⅰ型胶原蛋白以促进纤维化[9]。

关于NAFLD与循环抵抗素的关系的研究尚无一致结论。Senates等[13]报道NASH患者循环抵抗素水平较SS患者明显升高，而另一项研究表明NASH与SS患者的循环抵抗素水平差异无统计学意义[14]。Fitzpatrick等[15]的研究显示，NASH患者循环抵抗素水平低于SS患者。一项为期7年的前瞻性研究显示，无论是在基线还是随访结束时，抵抗素水平与NAFLD的发展无关[16]。但另一项对肝活组织检查证实为NASH患者的研究显示，抵抗素在NASH患者中过表达，并且与肝脏的炎性反应及纤维化程度相关，提示肝源性抵抗素可能参与了NASH的发病机制[17]。

4 内脂素

内脂素是2005年由内脏脂肪组织分离出的脂肪因子，具有胰岛素模拟及增敏作用，可降低血糖，且其在肥胖患者中表达增加。内脂素可诱导促炎细胞因子IL-6和TNF-α的分泌，发挥促炎作用，在肝纤维化方面的作用尚未明确。

目前关于NAFLD与内脂素关系的研究存在相互矛盾的报道。Qiu等[18]研究表明，与非NAFLD者相比，NAFLD患者内脂素水平降低。Kukla等[19]研究表明，严重肥胖的NAFLD患者的肝脏内脂素表达增加，且与纤维化程度呈正相关，而在NASH患者与SS患者之间无显著性差异。Younossi等[14]报道与SS患者或对照组患者相比，NASH患者的循环内脂素水平显著降低，而Genc等[20]报道内脂素水平在NAFLD组与对照组之间无显著差异。内脂素与肿瘤组织学和转移密切相关，最近有研究显示HCC患者循环内脂素及miR-21水平明显高于健康受试者，且内脂素通过上调miR-21水平诱导HCC细胞迁移，为HCC的诊断提供新的依据[21]。

5 趋化素

趋化素是主要由肝脏和白色脂肪组织产生的脂肪因子，其水平在肥胖和IR状态下通常较高，在体质量降低后减少。肝脏中的趋化素主要由肝细胞产生，也可由HSC产生，并且其与促炎因子相关，可诱导NASH发生。NASH患者的肝脏趋化素信使RNA(mRNA)表达明显升高，且与肝纤维化密切相关[22]。

目前对于趋化素与NAFLD的关系的研究报道并不一致。有研究指出NAFLD患者血液中的趋化素水平高于对照组，但也有研究报道两者之间无明显差异[23-24]。有研究报道NASH中外周血趋化素水平相较于SS患者高，但也有报道指出两者的外周血趋化素水平相似[23-24]。Pohl等[25]研究显示肝脏趋化素mRNA水平与脂肪变性无关，与炎性反应、纤维化、NASH评分呈负相关，而Döcke等[26]研究表明肝趋化素表达与肝脂肪变性、小叶炎性反应和纤维化呈正相关。上述研究均表明循环趋化素水平与肝脏趋化素及趋化素mRNA之间无关。提示脂肪组织是趋化素的主要来源，使用循环趋化素评估NAFLD疾病进展的准确性较低。

6 视黄醇结合蛋白4

视黄醇结合蛋白4(RBP 4)是2005年发现的新型脂肪因子，其在发生与肥胖相关的IR时上调。RBP4通过增加肝细胞中糖异生酶磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶的表达，升高基础葡萄糖水平。有研究表明，RBP4过表达降低了肝线粒体的含量并削弱线粒体脂质氧化，导致肝线粒体功能障碍，尤其是脂肪酸的氧化能力，从而促进肝细胞脂肪变性[27]。目前RBP4在肝纤维化方面的作用尚未明确。

关于RBP4与NAFLD关系的研究目前尚无一致结论。NAFLD患者中血清RBP4水平与非NAFLD对照组相比，有研究显示显著升高，但也有研究显示明显降低，还有研究显示两者之间无明显差异[28-30]。对于RBP4在NASH与SS之间的差异，有研究显示NASH患者RBP4水平较低，但差异无统计学意义[31]；也有研究显示RBP4在SS与NASH之间无明显差异[32]。肝脏RBP4表达与肝脏脂肪变性程度、NASH活动度、纤维化程度的关系目前也尚无定论[29, 31]。总之，目前关于RBP4与NAFLD关系的研究尚存在争议，未来需要更多研究尽可能排除混杂因素，明确RBP4与NAFLD疾病之间的相关性。

7 丝氨酸蛋白酶抑制剂

丝氨酸蛋白酶抑制剂Vaspin是2005年从内脏组织分离出来的一种新型脂肪因子，与肥胖、2型糖尿病和心血管病等疾病有关。研究表明在肥胖及2型糖尿病中Vaspin水平升高[33]。一项通过肝活组织检查证实NAFLD的研究表明，NASH患者Vaspin mRNA表达明显高于SS患者，且肝Vaspin mRNA在重度病理性肥胖的NAFLD患者中明显升高，提示Vaspin促进了NAFLD的进展[34]。另一项研究表明，NAFLD患者的循环Vaspin水平高于对照组，并且Vaspin水平升高与肝纤维化程度呈正相关[35]。也有研究显示NAFLD患者与对照组相比有相似的Vaspin水平，但Vaspin与肝细胞气球样变性呈正相关[23]。总之，目前的研究报道结果均倾向于Vaspin在NAFLD疾病进展中可能发挥了促脂肪变、促纤维化作用。

8 Apelin/APJ

Apelin 是G蛋白偶联APJ受体的内源性配体，是一种新发现的脂肪因子。Apelin在许多器官、系统中具有多种作用，包括调节血压和血管张力、心脏收缩力、糖脂代谢、血管生成、凋亡和炎性反应。Apelin水平在肥胖和2型糖尿病中显著升高，并且与瘦素水平、C-反应蛋白、BMI、IR指数呈正相关。研究表明TNF-α可以促进脂肪组织Apelin表达及增加循环Apelin水平[36]。在肝硬化大鼠中，HSC高表达Apelin，而肝实质过表达Apelin受体；用Apelin受体拮抗剂治疗肝硬化大鼠，能改善肝纤维化程度、腹水及心肾功能[37]。关于NAFLD与Apelin的研究证实，NAFLD患者血清Apelin水平高于对照组[35,38-39]。其中一项研究表明SS与NASH组之间Apelin水平相似[39]。因此Apelin可能与NAFLD疾病进展相关，但需要更多研究证实，还需排除2型糖尿病、肥胖等混杂因素的影响。

总之，近20年随着肥胖及2型糖尿病发病率的升高，NAFLD已成为全球性公共卫生问题。尽管关于脂肪因子与NAFLD关系的研究已有很多报道，但是除了脂联素及瘦素在NAFLD中的作用比较明确外，其他脂肪因子对NAFLD的影响尚未明确。未来需要更多研究来阐明脂肪因子与NAFLD疾病进展的关系。