非霍奇金淋巴瘤并发单核细胞增多性李斯特菌感染1例并文献复习

沈 燕，娄世锋，陈 姝，李 欢，张艳芳，罗 云

(重庆医科大学附属第二医院血液科，重庆 400010)

产单核细胞李斯特菌(LM)是一种较罕见的病原体，常经食物传播，人摄入后引发感染，称为李斯特菌病。李斯特菌感染多发生于新生儿、老年人、肿瘤患者等免疫低下人群，临床表现多样，包括发热、嗜睡、呕吐、腹泻等症状，感染后病死率可高达30%[1]，故及时做细菌学检查以指导治疗尤为重要。本研究对1例复发难治的非霍奇金淋巴瘤患者LM感染的临床病例资料进行分析，并进行文献复习，旨在加强临床对该病的认识和重视，以便提高诊断治疗该病的能力。现将研究报告报道如下。

1 临床资料

患者,男，60岁，因“确诊淋巴瘤9月余，发热半天”入本科室。该患者9个月前因咳嗽、喘累、乏力起病，伴双侧腹股沟、颈部、腋下浅表淋巴结无痛性肿大，入本院后完善PET-CT、骨髓检查、染色体分析、FISH检查等确诊为高级别B细胞淋巴瘤(C-myc及Bcl-6双打击)，Ⅳ期B组。予以R-CHOP(第1天予以美罗华600 mg，第2天予以环磷酰胺1.2 g、多柔比星70 mg、长春地辛4 mg，第2～6天予以强的松100 mg)化疗4个疗程，治疗过程中予以腰椎穿刺及鞘内注射阿糖胞苷30 mg及甲氨蝶呤15 mg预防中枢神经系统浸润。治疗后复查PET-CT、骨髓检查等提示疾病完全缓解(CR)。于5个月前行自体干细胞移植，预处理方案为CBV，移植+11 d造血重建。4个月前逐渐出现腰背部及左侧膝关节疼痛，复查CT未发现疾病进展，脑脊液检查提示蛋白增高，予以腰椎鞘内注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤后好转，并予美罗华输注维持治疗。因其后并发肺部真菌病暂未再使用美罗华维持治疗。1个月前患者出现左侧腮腺包块，经活检证实为淋巴瘤复发，予以CHOP方案化疗后包块缩小。此次因畏寒、发热，体温最高38.9 ℃，伴腹痛入院。入院时无恶心呕吐、腹泻便血，无头晕头痛，精神食欲可。查体：体温38 ℃，脉搏110 次/分，呼吸20 次/分，血压86/60 mm Hg。神志清楚，对答切题，左侧腮腺处可扪及一肿块，约1 cm×3 cm。皮肤黏膜无瘀斑瘀点。浅表淋巴结未扪及肿大。无颈阻。咽不充血，扁桃体不大。双肺未闻及干湿啰音。心律齐。腹软，右中上腹压痛，无反跳痛及肌紧张，Murphy征可疑阳性，肝脾肋下未扪及。双下肢不肿。无颈阻，病理征未引出。入院后辅助检查(1)血常规：红细胞3.16×1012/L，血红蛋白105 g/L，白细胞0.1×109/L，中性粒细胞86%，血小板42×1019/L；(2)降钙素原：0.41 ng/mL；(3)1,3-β-D葡聚糖15 pg/mL；(4)肝功能：总蛋白52.7 g/L，清蛋白25.8 g/L；丙氨酸氨基转移酶101 U/L；(5)CT：胆囊增大，考虑胆囊炎可能；腹-盆腔及腹膜后、双侧腹股沟区多发淋巴结较前稍增大。考虑化疗后骨髓抑制，出现粒细胞缺乏伴感染。血培养示LM。根据药敏结果选择哌拉西林他唑吧坦及阿米卡星联合抗感染治疗。患者仍发热，体温最高39 ℃，复查降钙素原增高为0.41 ng/mL，考虑患者为免疫力极低，可能合并其他病原体感染，联用伏立康唑及替考拉宁抗感染，重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞后患者骨髓抑制恢复，体温降至正常，腹痛缓解。但患者出现嗜睡，逐渐加重，考虑淋巴瘤浸润、颅内感染及药物副作用可能，建议完善脑磁共振成像(MRI)及脑脊液检查，家属拒绝。后患者嗜睡症状进行性加重，多次沟通后行腰椎穿刺，脑脊液外观清亮，压力升高，脑脊液常规提示有核细胞数316×106/L，单个核细胞33.3%，多个核细胞66.7%。脑脊液生化提示氯101 mmol/L，葡萄糖1.81 mmol/L，蛋白2 215.5 mg/L。脑脊液培养提示产单核LM生长。结合患者基础疾病及临床表现，考虑LM脑膜炎，给予大剂量青霉素(600万单位，每12小时1次)抗感染治疗。患者神志逐渐改善，10 d后意识完全恢复正常，亦未在发热。现继续大剂量青霉素抗感染治疗中。

2 讨 论

LM是一种细胞内寄生的革兰阳性兼性厌氧菌，1926年首次在兔和豚鼠体内发现，约60年后才证实LM为食源性病原菌。LM在自然界广泛分布，土壤、腐烂食物等均可分离出该菌。成人感染LM多经口摄入，细菌穿过肠黏膜后全身扩散。该菌常易于累及胎盘和中枢神经系统，具体机制尚不明确。当孕妇出现LM败血症后，该菌可穿过胎盘，造成胎儿感染，引起胎死宫中、胎儿早产、新生儿败血症等。LM不在人与人之间传播，其感染食品后在低湿度、高盐甚至4 ℃低温环境中仍能生长繁殖，故一旦发生爆发性感染，疾病不容易被控制[2-5]。

LM感染的高危人群包括孕妇、老年人、免疫低下者、胎儿和新生儿[5-6]。LM直接经细胞间接触播散，不暴露于细胞外的体液免疫，因此细胞免疫在LM病的发生、发展中发挥重要作用[7]。MOOK等[8]研究了LM病在各类疾病中的相对危险度，肝脏疾病最高为22.4，其次为结体组织病、血液系统疾病和糖尿病(分别为18.3、17.6和22.4)。作为常见的血液系统肿瘤之一淋巴瘤的患者具有LM感染的倾向性。本文报道的患者处于肿瘤的复发阶段，1个月前才接受了含大剂量糖皮质激素的CHOP方案化疗，既往输注了5个疗程的美罗华，多次查外周血淋巴细胞亚群提示B细胞比例几乎为零。除了LM感染，2个月前该患者还并发了肺部真菌感染。

LM感染在健康人群中可表现为发热和胃肠炎，症状轻微且具有自限性。但高危人群的LM感染常常为侵袭性表现，如脑膜炎、脑膜脑炎、菌血症，可不伴消化道症状[9]。脑膜炎是中枢神经系统感染最常见的表现，患者可出现头痛、恶心、神志改变、癫痫发作、运动障碍和发热等临床症状[10]。但接近一半的患者在入院时没有脑膜炎表现，中枢神经系统感染的潜伏期约为9 d(1～14 d)[11]。本文报道的患者出现了典型的发热、神志改变的典型症状。

对于LM病的诊断依赖于血液及其他体液培养。血液培养的阳性率为60%～80%，脑脊液培养的阳性率可高达80%～95%[12-13]。MYLONAKIS等[14]指出脑脊液中细菌量少、标本少以及前期不恰当的抗感染治疗导致脑脊液培养的灵敏度低。脑膜脑炎时脑脊液培养通常是阳性，而脑膜炎时培养的阳性率较低。许多病例中脑脊液的常规及生化检查不能提供有意义的鉴别依据，都表现为以多核细胞为主的细胞增多、蛋白升高和葡萄糖降低[15]。而脑干脑炎患者的脑脊液中则以淋巴细胞增多为主[16]。逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测hly基因可以给LM脑膜脑炎的诊断提供快速可靠的依据[17]。脑MRI检测推荐用于出现脑膜炎、败血症和中枢神经系统症状的患者。LM经血源和颅神经播散感染中枢神经系统。MRI可发现脑局部高密度病灶和脑髓质脓肿[10]，该表现与其他细菌性脑脓肿不同，可用于早期诊断LM相关的脑炎以及指导经验性治疗[18]。本文报道的患者脑脊液常规检测结果与文献报道类似，多核细胞增多、蛋白升高和葡萄糖降低，脑脊液和血培养均培养出LM生长。遗憾的是因患者个人原因未能进行脑MRI检查。

LM对大多数抗菌药物敏感，对头孢菌素天然耐药。对于普通人群的LM胃肠炎，不需要抗菌药物治疗，多可自愈。严重的LM干扰首选大剂量青霉素或苄青霉素(2 g静脉滴注每4小时1次或400万单位，每4小时1次)。中枢神经系统感染、心内膜炎、新生儿感染和免疫抑制人群需联合使用氨基糖苷内抗菌药物。青霉素过敏者可选择复方磺胺甲恶唑。高危患者推荐经验性使用广谱抗菌药物如哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯类抗菌药物。但至今尚无LM病抗菌药物种类及疗程的随机对照研究[10]。2周的抗菌药物疗程对于正常免疫力人群是足够的，若为中枢神经系统感染，抗菌药物疗程需延长至4周。免疫低下人群常需要3～6周的时间，中枢神经系统感染则需4～8周[10]。TØNNINGS等[2]对LM病的抗菌药物治疗进行了回顾性研究。所有纳入研究的患者均由血培养或脑脊液培养证实LM感染，一共有229例患者，大多数为老年人或免疫低下患者。最常见的为脑膜炎，其次为胃肠炎、心内膜炎、骨髓炎和细菌学关节炎。败血症和脑膜炎患者间病死率差异无统计学意义。但未接受足量抗菌药物治疗的患者病死率明显增高，其他高危因素还包括神志改变、感染性休克和低体温状态。此外，接受美罗培南抗感染治疗的患者病死率高于接受青霉素和氨苄青霉素的患者。90%的LM病患者需要接受住院治疗，病死率也高达41%。LM脑膜脑炎的预后差，在美国LM占脑炎相关死亡的第3位[19]。本例患者初期无神经系统症状，仅表现为LM败血症，使用哌拉西林他唑吧坦及阿米卡星联合抗感染48 h后体温未能控制，考虑该患者粒缺，可能合并其他病原菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、真菌等，经验性加用替考拉宁和伏立康唑后体温得到控制。随后患者出现嗜睡，脑脊液培养LM生长，使用大剂量青霉素治疗后神经系统症状消失，神志恢复，治疗有效。

综上所述，LM是一种在环境中广泛分布的食源性病原菌，在低免疫力人群特别是有自身免疫性疾病和血液肿瘤基础疾病者高发，病死率高。起病初期可无特征性症状，提高对LM病的警惕性，及早进行血液及脑脊液培养，及时诊断、足量足疗程治疗是关键。免疫力低下者应注意食品安全、加强手卫生教育、不吃生冷及半熟食、不吃久存冰箱食物、饮用煮沸牛奶等，是预防LM病的重要措施。