先天性肾上腺增生症1例

罗厚忠 雷贤明 陈娟 曹云涛

563000遵义医学院附属医院，贵州省

肾上腺生殖器官综合征又称先天性肾上腺皮质增生症(CAH)，为常染色体隐性遗传病，是由于肾上腺皮质激素合成过程中所需酶的先天性缺陷所导致的一组疾病。由于肾上腺类固醇的21-羟化酶(CYP21)的CYP21A2的编码基因(P450c21)突变是CAH最常见的类型，约90%～95%[1，2]。其中失盐型CYP21完全缺乏约占21-羟化酶缺乏(21-OH D)总数75%[3]。我们收集了1例CAH(21-OH D失盐型)患儿，采集其家系父母亲及两位姐姐外周血DNA，进行PCR扩增采用DNA聚合酶，直接测序扩增产物，检测CYP21A2点突变，现整理病例，报告如下。

资料与方法

患儿，男，26 d，因“少吃、少动伴气促1 d，发现肾功能异常0.5 d”入院。患儿系G3P3，母孕期经过顺利，无口服药物及毒物接触史，孕39周足月顺产出生，出生时无窒息及抢救史，Apgar评分正常，羊水及脐带无异常，出生体重3 500 g。生后4 d曾因新生儿高胆红素血症予光疗退黄处理，查电解质未见异常，黄疸消退后出院。生后31 d临床初步诊断：CAH(21-OH D)，予琥珀酸氢化可的松针50 mg/m2，静脉输注1次/d，治疗1周后复查，即38日龄上午8:00血 ACTH 176.40 pg/mL，同步皮质醇94.2 nmol/L，复查K+6.36 mmol/L，钠离子113.24 mmol/L，血氯85.1 mmol/L。继续琥珀酸氢化可的松针q 12 h，治疗1周再次复查，即45日龄上午8:00血ACTH 46.27 pg/mL，同步皮质醇18.3 nmol/L，复查血K+5.86 mmol/L，血钠 121.87 mmol/L，血氯94.9 mmol/L，改为口服泼尼松2 mg/kg，2次/d，连续2 d，再次出现频繁呕吐、尿少，复查K+6.61 mmol/L，钠离子122.24 mmol/L，血氯92.1 mmol/L，将泼尼松改为1次/d，加氢化可的松针50 mg/m2静脉输注，呕吐缓解，尿量增加，3 d后复查K+7.44 mmol/L，钠离子108.42 mmol/L， 血 氯 81.2 mmol/L。 B超：双肾及肾上腺未见明显异常。母乳喂养，嘱母亲高盐饮食，于11月20日病情未见好转，家属转往儿童专科医院治疗，随访现存活，仍口服泼尼松及氟轻可的松等治疗，复查诉恢复良好。

基因检测方法：检测项目：CAH检测包+MLPA21，性腺疾病大片段(CAH)+CYP21A2基因，经MLPA检测与CAH相关的CYP21A2、POR基因，未发现受检者POR基因存在大片段变异。

结 果

检测结果：经检测与CAH相关的 CYP21A2、 CYP11A1、 CYP11B1、CYP17A1、CYP11B2、POR、CYP19A1、HSD17B3、HSD3B2、LHCGR共10个基因和CYP21A2基因编码区的全部序列。测序结果(测序峰图)见图1、2。

图1检测基因CYP21A2的变异情况及变异类型，见表1。

图2检测基因CYP21A2的变异情况及变异类型，见表2。

讨 论

图1

表1 图1中基因CYP21A2的变异情况及变异类型

图2

表2 图2中基因CYP21A2的变异情况及变异类型

治疗CAH(21-OH D)患儿主要是通过对类固醇激素替代剂量的调整来保证患儿生长发育和维持正常水钠平衡；对于CAH(21-OH D)儿童，造成其成年矮身材的原因是类固醇的治疗不足，使其雄激素过多，导致骨龄进展加速；反之，类固醇的过度治疗会导致儿童生长受到抑制并表现为医源性库欣综合征，所以治疗不足或过度治疗均损害生长潜能。因此临床治疗时，应同时严密监测，避免治疗不足或过度治疗。由于编码类固醇21-羟化酶的CYP21A2基因突变导致改变21羟化酶结构，从而使其失去活性导致21-OH D，产生一系列临床症状。该例发现受检者及其父亲CYP21A2基因第7号外显子重复变异；发现受检者其母CYP21A2基因第1～6号外显子重复变异。CYP21A2基因是21羟化酶缺乏性先天性肾上腺皮质增生、21羟化酶缺乏性非经典型雄激素过多症的致病基因，均为常染色体隐性遗传方式。与临床表型相关的21-OH D的CAH患者基因突变的类型＞95%。可通过分子学基因测定来预测失盐型、单纯男性化型或非典型CAH。一般来说，基因突变类型的残存的酶活性与个体的表型密切相关，原因尚不明确。但是，同样的21-OH D的CAH患者基因突变类型可能有不同的临床表型。本研究的测序结果检测到患者的突变IVS2-13位置＞G的纯合变异(图1、表1)、550-8T＞C杂合变异(图2、表2)，结合实验室结果和其临床典型的失盐症状，支持CAH(21-OH D)的临床诊断。本例为第7号外显子异常，推测可能存在对氢化可的松注射剂及强的松口服制剂敏感性欠佳，患儿改用氟轻松及可的松制剂后症状缓解。

综上所述，当临床遇到新生儿呼吸急促、肾功能障碍、尿少、体重不增或下降的患儿，应注意检测血离子，如果反复发生顽固性低钠、脱水、高钾、代谢性酸中毒等水盐代谢失调，同时临床症状伴有皮肤色素沉着等，应注意考虑到CAH，积极对症治疗并完善ACTH、皮质醇检查，有条件者可联系做基因检查来确诊，通过对基因诊断的1例失盐型21-OH D CAH患儿的治疗检查的复习及临床特征的观察记录，可提高临床医生对该病的诊治水平(尤其对边远地区，检测条件差地区临床医师)，提高认识，同时避免误诊，早期确诊并对患儿进行规范治疗，避免患儿发生失盐危象，从而降低患儿病死率；并预防及指导携带变异基因患儿成年后生育遗传咨询。