美国疫苗技术规范和监管制度分析

文/梁毅 范琳琳

疫苗作为预防和控制传染病的特殊药品，对保障公众健康和国家安全具有重大意义。疫苗的目标群体一般为以儿童为主的健康人群，因此社会关注度更高、敏感性更强、容忍度更低。一旦出现疫苗安全问题，不仅会导致人民健康受到威胁，还会引发人们对疫苗接种的信任危机，阻碍国家预防免疫事业的发展。能否建立完善的现代疫苗监管体系，加强疫苗安全监管，保障和促进公众健康，已成为评价国家治理体系和治理能力现代化的重要标准[1]。

图1 美国疫苗监管现行框架

美国是疫苗监管制度较为完善的国家，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）负责美国医药行业整体的监管工作，在疫苗监管中发挥着重要的作用，其对疫苗研制、审批、生产、流通、预防接种及上市后不良反应监测等环节进行了系统性的全过程监管，并在疫苗监管过程中践行“监管科学”的顶层规划和理念，努力促进公众健康与疫苗产业发展。

一、美国疫苗监管现行框架

美国疫苗监管既要符合《公共卫生服务法案》的规定，又要遵守《联邦食品、药品和化妆品法案》及疫苗相关法律、规章的要求。根据这些法律法规，美国对疫苗监管环节中的非临床研究和临床研究、疫苗生产许可、疫苗生产质量控制、疫苗流通、疫苗不良反应监测及报告、疫苗处置和召回都做了详尽的规定。此外，FDA对疫苗类生物制品颁发了一系列的技术指南，对疫苗审批、研发、生产控制、不良事件报告等环节进行了规范，构建起了完善的美国疫苗监管的制度体系。目前美国疫苗监管的框架如图1所示。

疫苗与一般药品一样，要接受FDA严格的实验室和临床数据审查，以确保疫苗产品的安全性、有效性、纯度和效力。美国疫苗在经过非临床试验研究后，必须严格遵照有关程序向FDA提交研发申请，申请的内容需足够详尽，只有通过了严格的审批，才能开展临床试验。临床试验成功后，必须向FDA提交生产疫苗许可申请，经层层审批通过后方可生产上市。FDA对上市后的疫苗也会根据需要进一步研究并评估，并解决有关疫苗安全性，有效性或可能的副作用的具体问题。美国拥有先进的疫苗不良反应监测报告系统，收集研发者、生产者及公众报告的疫苗安全事件信息。若FDA认为当前流通的疫苗可能对公众健康造成一定的损害，则可责令将问题疫苗迅速召回。严格的疫苗监管为美国疫苗行业的发展做出了重大贡献，如今美国是世界上每年疫苗安全事件发生率最少的国家，并已将可预防的传染病减少到历史最低水平。

二、美国疫苗监管制度的特点

1.重视疫苗监管领域的立法

美国拥有完善的疫苗监管立法体系，政府注重疫苗监管领域的立法，以期通过严密且相配套的制度体系，提高对疫苗研制、审批、生产、流通、预防接种及上市等各个环节的监管水平。纵观美国疫苗监管立法历史，多次推动建立疫苗监管立法是以重大疫苗事件为背景的，1901年美国圣路易斯13名儿童死于接种受破伤风疫苗污染的白喉抗毒素，新泽西州9名儿童接种了受污染的天花疫苗后死于破伤风，因此1902年美国出台了世界上第一部生物制品法案——《生物制品控制法（Biologics Control Act）》，以严格控制疫苗的安全、纯度和效价。随后，1938年颁布的《联邦食品、药品和化妆品法案》和1944年美国颁布的《公共卫生服务法案》进一步明确了疫苗产品的监管法规[2]。1955年美国爆发Cutter 实验室事件，Cutter 实验室制备的脊髓灰质炎疫苗由于灭活病毒不够彻底，造成4万名儿童感染、260人瘫痪、近110人死亡的惨剧。这一事件为疫苗监管敲响了警钟，美国因此对疫苗规定了更为严格的标准，进行了更为严格的控制。惨痛事故直接催生了美国疫苗监管完善的立法，同时促使了疫苗不良反应监测体系的建立。现今美国已形成在《公共卫生服务法案》、《联邦食品、药品和化妆品法案》及其他疫苗相关监管法规和技术指南指导下的完善的疫苗监管制度体系，确保美国疫苗监管各环节均有法可依，美国疫苗安全也有了重大保障。

2.严格且流畅的审批程序

CBER下属的疫苗研究和审查办公室（Office of Vaccines Research and Review，OVRR）负责人用疫苗的审评审批，对疫苗的安全性、有效性、纯度以及是否符合良好生产规范 （Good Manufacturing Practices，GMP） 方面进行评价。美国疫苗行业的蓬勃发展得益于美国严格且流畅的疫苗审批监管程序。美国FDA审批专家具备专业化的审批能力，且财政支持配备完善的基础设施及实验室，可以高效科学地验证审批材料中的问题，并且对审批中的质量规范是动态进行的。其次，FDA 建立审批者独立的监管体系，审批人员承担相应的责任[3]。另外，美国在疫苗审批过程中会咨询疫苗和相关生物制品委员会的专家意见，审评专家不得与企业有任何关系。在审评中，FDA注重部门间的协助合作，对于一些特殊疫苗，可增加其他部门进行复审及协助审评。严格流畅的疫苗审批程序有利于保证疫苗安全且尽快上市，促进疫苗产业的发展。

3.重视专家队伍建设，专家队伍结构固定且合理

美国政府注重疫苗专家队伍的建设，根据美国联邦咨询委员会法案，美国组建了疫苗及相关生物制品咨询委员会，FDA对其负有监管责任。委员会由包括主席在内的15名核心专家组成，专家队伍相对固定，任期可长达四年。成员和主席由专员或指定人从免疫学、分子生物学、基因组学、病毒学、细菌学、流行病学或生物统计学、疫苗政策、疫苗安全科学、联邦免疫活动、疫苗开发 （包括转化和临床评价方案）、过敏、预防医学、传染病、儿科、微生物学和生物化学等领域的权威专家中选出[4]。委员会审查和评价关于用于预防、治疗或诊断人类疾病的疫苗和相关生物产品的安全性、有效性和适用途径数据，并根据需要审查和评价FDA负有监管责任的任何产品的数据。委员会还审议FDA为产品的监管提供科学支持的研究方案质量和相关性,并向食品和药品专员提出适当建议。

专家队伍是疫苗研究与监管资源的重要组成部分，因此组建合理且相对固定的专家队伍尤其重要，一方面有利于让专家参与疫苗监管，及时针对疫苗申报及监测数据给出指导和建议，也利于保证审评结果的科学性、有效性，为疫苗监管工作保驾护航[5]。

4.重视疫苗行业从业人员队伍的建设及培训

疫苗研发科研人员、审评专家、生产人员、流通人员、免疫接种人员、监管人员等疫苗从业人员作为保障疫苗安全的主体，其专业能力和素质对疫苗安全具有重大影响。美国非常重视疫苗行业从业人员的资质水平，CDC、FDA及相关政府网站会提供大量学习资源及指南，并开展职业技能培训及教育活动，加强疫苗行业从业人员对流行病学、统计学、公共卫生健康、不良反应监测上报等方面的知识水平，树立疫苗监管责任感及职业道德，对疫苗行业从业人员持续不断的培训是美国现阶段疫苗监管有力的重要原因。

自20世纪90年代以来，美国执业药师逐渐参与疫苗管理，为了确保执业药师管理疫苗的专业性、安全性和积极性，美国建立了一系列执业药师参与管理疫苗的配套措施，包括加强专业培训、保存疫苗接种与不良反应监测记录、实施责任保险与医保补偿制度等方面，执业药师在通过疫苗接种培训、心肺复苏培训及疫苗继续教育和执业医师授权后，可获得参与疫苗管理的资格。经过近几十年的发展，美国执业药师逐步在执业医师授权下在药房为患者接种疫苗、参与儿童与成人疫苗管理，最终该举措被纳入了全国药品不良反应监测体系，在疫苗管理、流通、使用、不良反应监测中发挥着重要作用。美国执业药师参与疫苗管理这一举措壮大了疫苗监管队伍，提高了疫苗接种率、降低了社会的疫苗接种成本，同时疫苗安全可控性大大提升[6]。

5.完善的疫苗上市后监测体系与数据库建设

疫苗上市前的临床研究数据存在样本量小、观察期短、研究对象选择范围狭窄等局限性，导致一些罕见的或迟发的不良反应在临床研究阶段难以发现，因此，上市后对疫苗的监管就尤为重要。目前，美国已建立“疫苗不良事件报告系统”“疫苗安全性数据链接”“哨点项目”三管齐下的成熟的疫苗上市后监测体系，逐渐建立起庞大的疫苗监测数据库，为美国在疫苗上市后监管提供了保障[7]。

5.1 疫苗不良事件报告系统

美国疫苗不良事件报告系统（The Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）成立于1990年，是由美国疾病控制和预防中心和美国食品药品管理局共同建立并管理的国家级预警系统，用于收集并审查疫苗接种后发生的不良事件，从而监测在美国许可的所有疫苗的安全性。任何人都可以向VAERS提交不良反应报告，包括患者、家庭成员、医疗保健提供者、疫苗生产商和公众[8]。经过近30年的发展，VAERS已成为美国公民报告疫苗不良反应的主要途径，截至2018年，VAERS共收到了来自社会各界超79万份不良反应报告，通过该系统收集到的不良反应报告为CDC和FDA提供了重要信息，并针对不同问题展开调研并执行各项行动决策[9]。VAERS是确定疫苗接种人群的健康问题，确保疫苗安全的重要途径，同时VAERS收集的信息也有助于相关疫苗确定研发方向与重点。

5.2 疫苗安全性数据链接

尽管VAERS可提供有关疫苗安全的重要信息，但其作为自愿报告的被动监测系统，存在着报告信息不完整、不准确、无法估算不良事件发生率等局限性[10]，因此，CDC与八家医疗健康机构于1990年合作建立了疫苗安全性数据链接（Vaccine Safety Datalink，VSD）主动监测系统，用以监测疫苗的安全性，并对免疫接种后的罕见和严重不良事件进行研究。VSD收集来自每个合作医疗健康机构的电子健康数据，包括每位患者接种的疫苗种类，疫苗接种日期，同一天接种的其他疫苗信息，以及紧急护理访问，急诊科就诊和住院时诊断出的医疗疾病信息。VSD近乎实时地监测疫苗接种后的不良事件，通过每周更新VSD数据，公众可以快速了解可能存在的风险。VSD根据医学文献中提出的问题或疑虑进行疫苗安全性研究，并向VAERS报告。另外，VSD研究人员率先开发了MaxSPRT法、快速循环分析法、案例分析法等统计方法以进行有效，准确，及时的疫苗安全性研究[11]。

5.3 哨点系统

哨点系统成立于2008年5月，是隶属于美国FDA的疫苗上市后不良反应主动监测项目，通过全国广泛的机构间合作，整合分散的数据资源以建立全国范围的风险识别和分析系统，监测药品安全，具体包括迷你哨点（mini-sentinel）和联邦合作伙伴（federal partners'collaboration，FPC）两个项目。迷你哨点是哨点系统的第一阶段，其目的是验证疫苗监测方法是否可行及有效，为哨点系统的开发提供信息。目前，迷你哨点数据来源于18家合作单位，包括医院、大学、研究所等各大机构[12]。联邦合作伙伴同样采用主动监测，FDA与退伍军人事务部下的卫生局、国防部、医疗保险和医疗补助中心等联邦政府部门建立合作关系，整合数据资源，深化疫苗安全监测。与迷你哨点不同的是，联邦合作伙伴没有使用统一的数据模型，而是基于每个合作部门的数据分别运行分析代码。哨点系统拥有世界上最大的多站点分布式数据库，美国利用哨点系统已开展了多项流行病学研究，并通过允许FDA主动评估受监管疫苗的安全性来补充其他FDA安全监测功能，为上市后疫苗安全提供了保障。

2019年1月，FDA发布“哨点系统2019-2023五年战略计划”，旨在作为指导未来五年哨点系统发展的路线图。FDA具体讨论了五个战略目标：首先，增强和扩展哨点系统的基础，即数据、基础设施、运营、技术。其次，通过利用数据科学和信号检测的进步，增强哨点系统的安全分析能力。第三，利用哨点系统快速访问且更广泛地使用真实世界数据（Real-World Data，RWD）进行真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）的生成。第四，实现哨点系统利益相关者获得国家资源的愿景。最后，传播相关知识并推进监管科学，以鼓励创新并满足科学守护健康的目标[13]。

6.健全的异常反应补偿机制及救济制度

20世纪70年代中期美国连续爆发疫苗安全事故，一度令疫苗安全问题成为公众焦点，并引发疫苗接种信任危机，疫苗接种率大幅降低，美国法庭判决的高昂赔偿也使疫苗生产商纷纷避开疫苗行业，导致疫苗供应短缺，导致疫苗可预防疾病再次出现。为了重塑公众对疫苗接种的信任，缓解公众对公共卫生的担忧，并降低疫苗企业承担的风险，美国国会于1986 年出台了《国家儿童疫苗伤害法案》（National Childhood Vaccine Injury Act，NCVIA），该法案对于美国的疫苗监管与疫苗安全有里程碑意义。根据该法案，1988年美国通过了《疫苗伤害赔偿程序》（VICP）并设立“疫苗损害补偿信托基金”，确立了美国疫苗伤害补偿适用民法中的无过错责任体系，将列入《疫苗损害表》 的疫苗每售出 1 个接种剂量收缴0.75美元税金用于并非由于疫苗企业过错产生的疫苗损害补偿。任何年龄的公民接种了有保障的疫苗，并认为自己因此受到损害，都可以向美国联邦申诉法院提出损害补偿申请，父母、法定监护人和法律代表可以代表儿童、残疾成年人和死者提出申请[14-15]。

三、启示

通过对美国疫苗技术指南和监管制度的分析，可以得出对我国疫苗监管一些有益的启示。首先，美国尤其注重对疫苗监管的立法，通过立法手段对疫苗行业加以规范，提高标准，强化源头控制，提高对疫苗各个环节的监管能力。我们可以借鉴美国疫苗监管立法经验，细化并明确疫苗研发、生产、接种、上市等各个环节中的具体要求，保障疫苗安全有效。第二，美国有着严格而流畅的疫苗审批程序，注重各个部门的监管合作与疫苗信息的跟踪检查，综合运用多种监管手段强化疫苗全过程监管。这启示我们应确保疫苗审批严格高效，并加强疫苗信息在各部门之间的沟通和交流，通过监管合作共同促进疫苗安全。第三，美国重视疫苗专业队伍建设和培养，并积极组建合理的专家咨询委员会提高疫苗审批客观性、有效性和科学性，这也提示我们要大力加强疫苗专家队伍建设和从业人员培训，为疫苗监管工作保驾护航。第四，美国建立了完善的疫苗上市后监测体系和数据库，合作机构囊括了医院、大学、研究所、保险公司等机构，我国应借鉴美国先进经验，对疫苗上市后不良反应监测工作顶层设计、整体规划、数据管理、公众参与等方面进行发展和创新，强化监管部门与产学研界的合作，借助第三方力量开展数据分析，挖掘数据价值，弥补监管力量的不足，进一步提高决策水平和工作效率[16]。第五，美国建立了健全的异常反应补偿机制及救济制度，大大降低了疫苗生产商承担的风险，缓解了公众对公共卫生的担忧，确保了疫苗接种率。目前我国还未建立疫苗损害专项赔偿制度，不少公民因接种疫苗产生各种不良反应甚至残疾、死亡索赔无门，我国可借鉴美国的VICP赔偿制度及适用的“无过错”原则，填补疫苗损害赔偿及救济制度的法律空白。

四、结语

我国是疫苗生产和使用大国，2011年3月，我国疫苗国家监管体系首次通过世界卫生组织评估，并于2014年通过再评估，这意味着我国的疫苗监管功能相对健全，也成为了我国疫苗走出国门、迈向世界的基础。但是，近年来我国爆发的一系列疫苗安全事件，令公众健康遭受威胁，阻碍了国家公共卫生事业的发展，也暴露了我国疫苗监管体系存在的缺陷，我国疫苗监管能力仍面临更大的挑战。因此，我国亟须不断学习国际先进经验，弥补监管能力的不足，从而更好地保障疫苗安全有效。