玻璃体腔注射康柏西普对黄斑水肿患者角膜厚度和内皮细胞的影响

王 华，席亚慧，沈兰珂，贺春香

作者单位：(725000)中国陕西省安康市中医医院眼科

0引言

玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可有效抑制黄斑区新生血管的生长。但有研究发现多种抗VEGF药物可影响角膜缘间充质干细胞的增殖和分化能力[1]，亦能引起角膜内皮细胞的损失[2]，具有一定的角膜细胞毒性作用。康柏西普(conbercept)是我国自主研发的抗VEGF药物，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[3]。截止目前，康柏西普眼内注射的角膜毒性作用少有报道。故本研究拟通过观察黄斑水肿患者玻璃体腔注射康柏西普后角膜厚度及内皮细胞数量、形态等指标的变化，评价康柏西普眼内注射的角膜安全性。

1对象和方法

1.1对象前瞻性研究。选取2017-01/12在本院行玻璃体腔注射康柏西普治疗黄斑水肿的患者30例30眼，年龄55～79(平均67.10±7.32)岁，其中男13例，女17例；原发病为视网膜静脉阻塞者12眼，年龄相关性黄斑变性者12眼，糖尿病视网膜病变者6眼。纳入标准：(1)术前光学相干断层扫描(OCT)检查显示中央黄斑区厚度不低于250μm；(2)首次行玻璃体腔药物注射；(3)术前眼压均在正常范围(10～21mmHg)；(4)病历资料完整，按时完成随访。排除标准：(1)既往有眼部外伤史、手术史及其它可能影响角膜内皮细胞的眼部疾病史；(2)玻璃体腔注药前3mo内行视网膜光凝治疗；(3)年龄大于80岁；(4)Fuchs角膜内皮细胞变性等特殊的角膜疾病患者；(5)玻璃体腔注药前角膜内皮细胞计数低于1 000个/mm2。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1手术方法术前常规进行全身检查及眼科专科检查，排除手术禁忌证。使用复方托吡卡胺充分散瞳，盐酸丙美卡因滴眼液点眼行表面麻醉，10min一次，共3次。常规消毒铺巾贴膜后，开睑器撑开眼睑，使用50g/L聚维酮碘消毒结膜囊，生理盐水冲洗，使用30G针头于眼球8∶00位角膜缘后3.5mm睫状体平坦部向眼球中心进针，注入康柏西普0.5mg/0.05mL。术毕结膜下注射妥布霉素4万U+地塞米松5mg，术眼纱布遮盖。术后5g/L左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，持续1wk。随访期内根据患者黄斑水肿情况再次行玻璃体腔注射药物，每月1次，共4～5次。

1.2.2观察指标所有患者分别于术前和首次玻璃体腔注药术后1d，1wk使用非接触眼压计检测患眼眼压，使用Aviso超声生物显微镜(UBM)测量中央角膜厚度(选择水平位置角膜顶点处角膜厚度)；分别于术前和首次玻璃体腔注药术后1d，1wk，3、6mo使用SP-3000角膜内皮计数仪选择角膜正中位置测量术眼中央角膜内皮细胞密度和六角形细胞比例。

2结果

2.1手术前后眼压和中央角膜厚度比较术前和术后1d，1wk本组患者患眼眼压分别为15.7±2.8、16.2±2.6、16.7±2.7mmHg，均在正常范围内，差异无统计学意义(F=1.03，P>0.05)；角膜中央厚度分别为551.68±12.80、552.06±13.22、552.49±13.83μm，差异无统计学意义(F=0.03，P>0.05)。

2.2手术前后角膜内皮细胞密度和六角形细胞比例比较手术前后，本组患者中央角膜内皮细胞密度和六角形细胞比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

3讨论

康柏西普为新一代的抗VEGF融合蛋白，是我国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有完全自主知识产权的生物Ⅰ类新药。自上市以来，康柏西普在临床的应用逐渐广泛。有研究发现，康柏西普可结合VEGF-A所有亚型、VEGF-B、VEGF-C及胎盘生长因子(placental growth factor，PlGF)，对VEGF具有很强的亲和力。同时，康柏西普在循环中的半衰期更长，作用时间更为持久，与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射康柏西普疗效维持时间更长，可以减少其玻璃体腔注药次数[4-5]，从而减轻患者的医疗负担并降低手术风险。虽然康柏西普玻璃体腔注射的临床安全性和有效性已经得到了公认，但注射后并发症仍时有报道，常见并发症为注射部位结膜下出血和术后短期的眼压波动[6]，而关于康柏西普对角膜是否有毒性作用，目前报道较少。

时间角膜内皮细胞密度(个/mm2)六角形细胞比例(%)术前2551.03±287.5550.23±7.51术后1d2563.79±292.3450.93±8.23术后1wk2543.32±282.4150.60±7.91术后3mo2526.18±280.2450.40±7.50术后6mo2519.60±279.8950.93±8.19 F0.070.03P>0.05>0.05

正常的角膜内皮细胞是维持角膜透明的重要解剖基础之一[7]。研究发现角膜内皮细胞中存在VEGF及其受体的表达[8-9]，这使得它们可能与抗VEGF抗体相互作用，影响角膜内皮细胞的功能。另有研究发现前房注射贝伐单抗或雷珠单抗可以影响角膜内皮细胞的超微结构并引起角膜内皮细胞数量的减少[10]，Park 等[11]在前房注射贝伐单抗后检测到角膜内皮细胞中出现巨大细胞，表明抗VEGF药物对角膜内皮细胞存在一定的毒性。玻璃体腔注射后，药物可进入前房并在注射第3d时达到峰值，之后逐渐降低并维持约30d[12]，玻璃体腔注射康柏西普后是否引起角膜内皮细胞的临床损害目前尚未明确。

本研究比较了康柏西普玻璃体腔注射前后中央角膜厚度和中央角膜内皮细胞数量、形态的变化。所有术眼手术前后用药均一致，排除其它可能影响角膜厚度及内皮细胞的因素。结果发现，术前、术后1d，1wk中央角膜厚度差异无统计学意义，并且未观察到角膜水肿，表明康柏西普不会引起角膜急性水肿反应，这与Chiang等[13]的研究结果相同。此外，角膜内皮细胞数量和形态反映其功能，本研究观察玻璃体腔注射康柏西普前后角膜内皮细胞的变化，发现与术前相比，术后1d，1wk，3、6mo角膜内皮细胞数量及形态无明显改变，表明康柏西普对角膜内皮细胞无明显的毒性作用。Pérez-Rico等[14]检测玻璃体腔注射雷珠单抗患者的角膜内皮细胞数量和形态，亦发现类似结果。

康柏西普自上市以来在临床的应用逐渐广泛，大量研究报道了其在临床应用的有效性[15-16]，由于其在眼内具有更强的亲和力及更长的半衰期，可能成为患者更佳的用药选择，故其安全性就显得尤为重要。注射部位结膜下出血及术后短期眼压波动等常见并发症，但均可通过药物控制，一般对视力不会产生永久性的损害，但药物玻璃体腔注射的角膜毒性，特别是可能存在的角膜内皮细胞毒性会对角膜甚至是视力造成不可逆性的损害，应该在临床上引起重视。本研究通过对玻璃体腔注射康柏西普患者手术前后中央角膜厚度及中央角膜内皮细胞数量和形态进行检测，观察其对角膜的毒性作用。结果发现手术前后中央角膜厚度及中央角膜内皮细胞数量、形态差异无统计学意义，表明康柏西普玻璃体腔注射在临床上具有良好的角膜安全性。

综上所述，通过对玻璃体腔注射康柏西普的黄斑水肿患者随访6mo发现，0.5mg康柏西普玻璃体腔注射不会引起术后急性期角膜水肿，对角膜内皮细胞的数量和形态亦无明显影响，是一种安全的治疗黄斑水肿的方法。