乌司他丁联合生长抑素对急性重症胰腺炎患者血清TNF-α、NO水平的影响观察

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(1.新乡医学院第三附属医院急诊科，河南新乡 453003；2. 新乡医学院第三附属医院肿瘤内科)

急性重症胰腺炎(SAP)是临床常见消化内科重症疾病，占全部急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的5%～10%，伴有持续(>48h)性器官功能衰竭[1]，具有并发症多、发展迅速、病死率高的特点，可导致全身炎症发应甚至多器官功能衰竭。研究显示，胰酶活化、炎性因子水平增高、胰腺微循环障碍等与SAP疾病发展密切相关[2]，因此如何抑制胰酶释放与激活、控制炎性反应、改善微循环对SAP预后有重要意义。近年来，乌司他丁联合生长抑素在临床SAP治疗中得到广泛应用。为探究乌司他丁联合生长抑素对SAP患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮(NO)水平的影响，以期为SAP临床治疗提供理论依据，本研究选取164例患者进行随机对照试验，结果报告如下。

1 对象与方法

1.1一般资料

1.1.1研究对象 选取2014年01月-2018年01月于收治的164例重症急性胰腺炎患者为受试对象，按随机数字表法分为观察组与对照组，每组各82例。对照组在常规治疗基础上给予生长抑素持续泵入，观察组联合使用乌司他丁进行治疗。两组患者性别、年龄、发病原因等一般临床资料比较均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。具体见表1。

1.1.2纳入标准 (1)根据中华医学会消化病分会制定的诊断及分级标准[3]确诊为SAP者；(2)年龄18～70岁者；(3)入院时发病时间≤72 h；(4)经医院伦理委员会批准后，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

表1 两组临床资料比较

1.1.3排除标准：(1)外院转入者；(2)合并重要脏器疾病患者或肿瘤者；(3)合并精神疾病者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组患者入院后均予以重症监护，进行禁食、胃肠减压、解痉、镇痛、液体复苏、营养支持等常规治疗，并给予生长抑素(生产企业：扬子江药业集团有限公司，规格：3 mg,国药准字：H20066708)3 mg溶解于500 ml生理盐水,微量泵以250 μg/h的泵注速度24 h持续给药。试验组在此基础上联合使用乌司他丁(生产企业：广东天普生化医药股份有限公司，规格：10万U,国药准字：H20040476)10 U加入5 %葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，3次/d。两组疗程均为10 d。

1.2.2指标检测方法 分别在治疗前后对两组患者凌晨行常规空腹静脉采血2 mL，3 000 r/min离心血样10 min；采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定血清TNF-α及血浆NO水平，试剂盒购自上海美旋生物科技有限公司。全部实验严格按说明书操作。

1.3疗效评估标准 根据以下指标判断临床疗效：(1)临床症状(恶性、呕吐、高热等)；(2)临床体征(腹部压痛、反跳痛及肌紧张)；(3)辅助检查结果(血/尿淀粉酶、白细胞计数结果)。分别于治疗前和治疗3 d、5 d、10 d时留取患者外周静脉血和尿液进行血常规、血/尿淀粉酶的检测用于判断疗效。治愈：治疗5 d内,患者同时达到上述三项标准；显效：治疗7 d内,患者同时达到上述三项标准；好转：治疗10 d内,患者同时达到上述三项标准；无效：治疗10 d内,患者仍未同时达到上述三项标准。总有效率=(治愈+显效+好转)/总例数×100 %。

1.4观察指标 记录两组患者治疗前及治疗10 d后相关生化指标肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮(NO)的水平，比较其临床疗效及临床症状(上腹压痛、无便、腹胀、发热、呕吐)消失用时。

2 结果

2.1血生化指标水平比较 治疗10 d后，两组患者的TNF-α水平明显低于治疗前，且观察组低于同期对照组(P<0.05)；NO水平则明显高于治疗前，且观察组高于同期对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者TNF-α及NO水平比较

观察组治疗前后比较，a为TNF-α，t=30.610，P=0.000；b为NO，t=132.209，P=0.000；对照组治疗前后比较，c为TNF-α，t=31.908，P=0.000；d为NO，t=15.676，P=0.000；治疗10 d后两组比较，e为TNF-α，t=5.249，P=0.000；f为NO，t=60.428，P=0.000

2.2临床疗效比较 观察组治疗有效率明显高于对照组(U=12.495，P=0.000)。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较

2.2两组患者临床症状消失用时比较 观察组的各临床症状消失用时均明显短于对照组(P<0.05)。见表4。

3 讨论

近年来，人们的生活方式、饮食结构随经济发展发生巨大改变，暴饮暴食、酗酒、饮食不规律、极度疲劳等SAP的重要诱因日益成为人们生活常态，极大提高了临床SAP发生率。由于该疾病以腹痛、黄疸、高热、消化道出血、血/尿淀粉酶升高、休克等为主要症状，后期可对全身多种重要脏器功能造成损害，病死率高达20 %-25 %[4]，故寻求一种积极有效的干预措施迫在眉睫。

表4 两组患者临床症状消失用时比较

两组对比，a为上腹压痛，t=28.815，P=0.000；b为无便，t=8.629，P=0.000；c为腹胀，t=14.920，P=0.000；d为发热，t=15.769，P=0.000；e为呕吐，t=19.913，P=0.000

生长抑素是一种蛋白酶水解抑制剂，能有效抑制胃酸、胃蛋白酶、胃泌素、胰岛素等分泌，抑制溶酶体酶释放，降低血液淀粉酶及脂肪酶含量，对胃肠道及以胰腺黏膜上皮起保护作用。本研究发现两组患者接受治疗后，相关症状均有所改善，可能与生长抑素可减缓胰腺自身消化、减轻内毒素血症、降低胰腺内压、提高临床疗效相关。

SAP发病机制未明，普遍认为是多种原因综合作用激活胰蛋白酶，引起胰腺自身消化，导致巨噬细胞分泌过量炎性因子，形成炎性因子瀑布级联反应，从而增加血管通透性、减少血容量。TNF-α作为典型炎症因子参与机体炎症和免疫调节，在SAP炎性反应中有重要始动作用，其可诱导白细胞趋化、粘附和生成、释放白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等多种促炎细胞因子，介导炎症级联反应，有效反映机体炎症反应状态[5]。有研究表明TNF-α还可能在SAP时调节肾上腺细胞凋亡，造成肾上腺损伤[6]，对于SAP发生、发展过程中重要器官损害起不可忽视的作用。本研究也发现，SAP患者接受治疗前均存在不同程度的炎症因子水平异常表现，接受相关治疗措施后，TNF-α水平较治疗前明显降低，且予以联合乌司他丁方案的试验组降幅大于对照组，可能与以下因素相关：(1)乌司他丁作为典型Kuniz型蛋白酶抑制剂，可以有效抑制多种水解酶活性，控制胰蛋白酶过度激活；(2)乌司他丁可以通过减少心肌顿抑因子(MDF)及多种炎症因子，达到抗炎、抗休克的效果，有助于降低本研究中试验组患者的TNF-α水平。

胰腺血液供应来自缺少交通支的终末动脉，炎症发应时受血管内皮素(ET)等缩血管物质明显升高，刺激胰腺毛细血管收缩，胰腺组织缺血缺氧，使微小血管内皮细胞受损、血流阻力增加、血栓形成，引起胰腺微循环障碍，进而导致组织内大量生成氧自由基及花生四希酸代谢紊乱加重病情，引发各种并发症。NO在生理状态下广泛存在于机体各处，通过β受体及cGMP途径与ET呈负反馈调节，保持胰腺血流稳定。应激状态下NO作为强效血管扩张因子，可明显改变胰腺病理状态，松弛血管平滑肌、扩展微血管，提高胰腺周围组织血液灌注量，改善组织缺血状态，并且抑制白细胞粘附与血小板凝集，防止形成微血栓，对SAP患者发挥重要保护作用[7]。有研究表明，乌司他丁可抑制氧自由基(ROS)产生，升高NO、降低ET水平[8]，使ET/NO比值恢复正常，减轻胰腺组织缺血缺氧状态，有效改善微循环。本研究中试验组联合使用乌司他丁后，NO水平较对照组单用生长抑素有明显提高，与该研究结果相一致。

综上所述，联合使用乌司他丁与生长抑素，明显降低SAP患者血清TNF-α水平并提高血浆NO水平，缩短临床症状消失用时，有利于SAP患者疾病好转。