角果木属的化学成分及生物活性研究

高荔，郑静

(1.山东省体检办公室，山东 济南 250014；2.山东省食品药品检验研究院，山东 济南 250101)

天然产物是新药研究的重要研究资源，而占地球面积约70%的海洋由于其丰富的生物多样性以及特殊的生态环境，因而在天然产物资源中占据了重要的位置。红树林植物(mangroves)是海洋生态系统中特有的植物群落，主要分布于 热带、亚热带海湾、河口泥滩上，在我国主要分布在的海南岛、广西、广东、福建[1]以及台湾。红树植物生长于海岸潮间带，随着海水的潮起潮落形成特殊的水陆两栖生态环境，由于其特殊的高盐分、高强光照射、缺氧生境，导致其次生代谢产物的生物合成途径与陆地植物存在明显差异，因此可能产生一些结构新颖并具有生物活性的次生代谢产物。

1 角果木植物分布

红树科角果木属植物共有5个种植物，分别是C.decandra,C.zippeliana，C.pseudodecandrasp.nov.，C.australis和C.tagal[2]。角果木属植物广泛分布于非洲东部、斯里兰卡、印度、缅甸、泰国、马来西亚、菲律宾、澳大利亚北部沿海潮间带。角果木C.tagal主要分布于我国台湾地区、广东省雷州半岛和海南省[3-6]。

2 角果木化学成分研究

通过查阅文献，我们发现在已有的研究报道中从角果木属植物中分离得到的化合物主要包括鞣质、三萜类化合物和二萜类化合物。

2.1 角果木中三萜类化学成分 三萜类化合物是动植物体内广泛存在的一大类化合物，这类化合物种类繁多，根据其母核结构的不同可以分为多种类型的三萜化合物。文献研究表明，角果木中富含三萜类化合物，植物化学家们从角果木中共分离到13个羽扇豆烷型五环三萜类化合物[7]，化合物结构如图1所示。另有研究发现dammarane型四环三萜类化合物也是角果木中常见的一类三萜化合物，目前已从角果木中分离得到了9个这类化合物[7-8]，化合物结构见图2。

图1 角果木中的羽扇豆烷型三萜类化合物

图2 角果木中的dammarane型三萜类化合物

2.2 角果木中二萜类化学成分 文献报道中从角果木中分离得到最主要的化合物是二萜类化合物，而dolabrane型二萜被认为是角果木的特征化学成分，大量的存在于角果木的根茎中，也是目前角果木化学成分中研究最多的一类化合物。自从2005年北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室林文翰教授课题组第一次从角果木中分离得到了8个dolabrane型二萜(tagalsins A～H)，并发现这类化合物具有较好的抗肿瘤活性，各国天然药物化学家们就非常关注角果木中这类化学成分。目前已有文献报道，从角果木中共分离得到dolabrane型二萜36个(见图3)[9-13]，以及6个dolabrane型二萜的二聚体(见图4)[14-15]。其中化合物tagalsin P和tagalsin Q是从角果木的中分离得到的dolabrane烷型15、16位降二萜化合物。化合物tagalene F和tagalsin H这两个化合物是目前已经发现的角果木中唯一的两个A环裂环的dolabrane型二萜化合物。

Tagalsin I、tagalsin J、tagalsin L、tagalsin N、tagalsin M和8(14)-enyl-pimar-2′(3′)-en-4′(18′)-en-15′(16′)-en-dolabr-16,15,2′,3′-oxoan-16-one这6个化合物结果比较特殊，是从角果木的地上部分中分离得到的dolabrane型二萜二聚体[14-15]。二萜二聚体化合物结构比较新颖且复杂，是一类比较少见的此生代谢产物，目前对于这类化合物的形成过程及其生物活性还缺乏进一步的研究。

植物中还存在着一类C-8成桥环的四环二萜，其中这类二萜化合物研究较多的是Kaurane型二萜，且Kaurane型二萜在红树林植物中也广泛存在。文献报道从角果木中分离得到了ceriopsin A～G和ent-13-hydroxy-16-kauren-19-oic acid、ent-dihydroxy-9-kauren-19-oic acid(见图5)这9个Kaurane型二萜类化合物[16]。

3 角果木生物活性研究

角果木作为民间药物植物全株可入药，有收敛作用，可解毒敛疮、止血、主疮疡溃烂和外伤出血，也可以用作退热药代替奎宁[17-18]。现代药理学研究表明，角果木具有降血糖、抗肿瘤等多种生物活性，其中科学家们对于角果木的抗肿瘤活性研究较多。

3.1 角果木的降血糖活性 Tiwari等[19]曾对角果木的乙醇粗提物、正己烷部分、氯仿部分、正丁醇部分以及水部分进行了抗糖尿病活性的研究，利用糖尿病小鼠动物模型分别对角果木不同极性部位的提取物进行了动物实验室。该实验的研究结果表明角果木的正己烷提取部位可以有效地降低糖尿病小鼠的血糖，具有良好的降血糖活性。另有文献以格列苯脲为阳性对照，以糖尿病小鼠为动物模型开展了角果木乙醇提取物的药效学研究。该研究发现120 mg·kg-1的角果木乙醇提取物与0.1 mg·kg-1的格列苯脲具有相当的降血糖活性，其降糖作用机制有待进一步的研究[20]。

3.2 角果木的抗肿瘤活性 近年来科学家们越来越关注角果木的抗肿瘤活性研究，尤其是科学家们对角果木中的特征性化学成分dolabrane型二萜的抗肿瘤活性进行了深入的研究。Chacha[21]认为从角果木中得到的tagalsin A～G对caspase-3的最小活化浓度(MAC)为0.12～1.16 mg·mL-1，均能不同程度的诱导caspase-3诱导的凋亡。冯龄鑫等[22]的研究表明tagalsin A以20 mg·kg-1剂量连续给药7 d对H22荷瘤小鼠的抑瘤率达到48.3%，具有抑制H22 肝癌小鼠皮下移植瘤生长及延长H22 腹水瘤小鼠生存期的作用,并且这种作用可能与tagalsin A 能下调BCL-2的表达同时促进caspase-3的活化有关[23]。也有研究表明，tagalsin可能通过下调bcl-2、上调bax的表达，从而抑制小鼠艾氏腹水瘤实体瘤模肿瘤的生长[24]。北京大学林文翰教授课题组不仅对角果木的化学成分进行了系统研究，该课题组对角果木的特征成分dolabrane型二萜的抗肿瘤活性也开展了研究。该课题组的研究结果表明tagalsin C对人肺癌细胞A549(IC50=8.71 μmol·L-1)、人卵巢癌细胞A2780(IC50=5.54 μmol·L-1)、人大肠癌细胞HCT-8(IC50=3.72 μmol·L-1)、人肝癌细胞Bel7402(IC50=6.28 μmol·L-1)以及人胃癌细胞BGC823(IC50=8.85 μmol·L-1)等多种人实体瘤肿瘤细胞具有较好的细胞生长抑制活性，并通过够效关系研究提出了1,2位烯醇结构和4,18位双键对该类型化合物的抗肿瘤活性具有关键作用[12]。该研究还认为，tagalsin C不仅具有肿瘤细胞生长抑制作用，同时对多药耐药的肿瘤细胞具有良好的生长抑制活性，尤其对PATU-8988五氟尿嘧啶耐药细胞株的耐药因子为0.5，表明tagalsin C具有良好的抗耐药活性。此外，Neumann等[25]对tagalsin C等系列化合物的抗肿瘤分子机制进行了深入研究，认为该类化合物的抗肿瘤活性月ROS诱导的DNA损伤有关。

图3 从角果木中分离得到的dolabrane型二萜

3.3 角果木的其他生物活性 有文献报道从角果木中分离得到的二萜化合物tagalsin A、tagalsin B和tagalsin H具有拒食作用，以赤拟谷盗甲虫为动物模型，这3个化合物对赤拟谷盗的抗拒食活性的EC50分别为375.3、277.3、285.45 ppm[26]。Chen等[27]发现角果木中的二萜化合物methoxy-ent-8(14)-pimarenely-15-one和ent-8(14)-pimarene-15R,16-diol具有抗污活性，他们的对介虫幼虫动物模型的EC50分别是(0.32±0.01)和(0.04±0.00)μg·cm-2。有研究发现角果木的乙醇提取物对白色念珠菌、光滑念珠菌、尖孢镰刀菌等多种革兰阴性菌、革兰阳性菌以及真菌均具有一定的抗菌活性[28]。

图4 从角果木中分离得到的dolabrane型二萜二聚体

图5 从角果木中分离得到的化合物ceriopsin A～G

4 小结

角果木属植物是广泛分布于潮间带的红树林植物，不仅具有重要的环境生态保护价值，同时角果木属植物也具有重要的药用价值，是重要的民间药用资源。角果木属植物富含二萜和三萜等萜类化合物，尤其是dolabrane型二萜被认为是角果木的特征化学成分。由于角果木具有多种民间药用价值，因此科学家们对角果木的多种生物活性开展了研究，认为角果木及其分离得到的单体化合物具有显著的抗肿瘤、抗菌、降血糖等生物活性。角果木中以tagalsins为代表的dolabrane型二萜在抗肿瘤活性方面具有一定的优势，是非常具有开发价值的抗肿瘤药物先导化合物。但是，目前对于角果木的抗菌、降血糖的药理活性的研究还相对较少，缺乏深入的机理研究，因此角果木的化学成分和生物活性研究仍然值得我们继续深入探讨。