依折麦布的药物不良反应分析研究

马晓菲，郭俊荣

心血管疾病是严重危害人类健康的常见病，且随着饮食结构的改变，心血管疾病的发病率正逐年升高。血脂指标长期异常是导致血管粥样硬化的危险因素之一[1]。因此，降脂治疗对防治冠状动脉粥样硬化心脏病（冠心病）等心血管病至关重要。临床降脂类药物多以他汀类为主。近年来研究发现[2]，及时增大他汀类药物剂量也很难保证所有患者血脂指标控制良好，因此新型降脂药依折麦布逐渐应用于临床治疗中[3]。依折麦布主要抑制肠道胆固醇吸收，从而降低血脂水平，有关研究显示[4]，以依折麦布为主的药物降脂治疗效果显著，如联合其他降脂类药物可通过不同作用机制达到互补协同增效[5]。临床针对依折麦布的研究重点在降脂效果上，关于依折麦布引起的不良反应相关研究较少，根据142篇文献中348例有关依折麦布不良反应的报道进行统计，分析依折麦布不良反应发生规律，具体如下。

1 资料和方法

检索中国知网数据库2010～2018年有关依折麦布不良反应的文献报道。排除标准[6]：观点重复、资料筛选标准不严谨、非病例研究、研究例数低于20例。检索后符合纳入标准的文献共142篇，348例有关依折麦布药物不良反应病理。利用SPSS 22.4软件，将入选病例的患者年龄、性别、药物用法用量、配伍用药种类，不良反应发生情况等信息进行统计分析，重点研究依折麦布主要不良反应发生原因。

2 结果

2.1 患者年龄和性别分析348例患者中，男性140例（40.80%），女性206例（59.20%），男女比为1：1.47；年龄18～89岁，其中51～60岁年龄段人数最多为113例（32.47%），其次为60岁以上的老年患者73例（20.98%），表1。

表1 患者年龄性别分布

2.2 联合用药对不良反应影响本次所选资料中，有关依折麦布的用药方式有三种，单独使用依折麦布121例（34.77%），其中头痛117例、腹痛120例、腹泻96例。依折麦布联合辛伐他汀139例（39.94%），其中头痛126例、腹痛114例、腹泻117例、肝功能异常5例。依折麦布联合烟酸复方片88例（25.29%），其中头痛76例、腹痛79例、腹泻81例、肝功能异常4例、肌痛3例。

2.3 不良反应转归分析348例病例中预后情况总体良好，好转111例（31.9%），治愈235例（67.53%），肝功能损伤2例（0.57%），均为服用依折麦布和烟酸复方片。

3 讨论

依折麦布是选择性肠胆固醇吸收抑制剂，主要作用在小肠粘膜刷状缘处，可与肠粘膜上的NPC1L1转运蛋白特异性结合，抑制肠道吸收胆固醇[7-9]。与他汀类药物不同的是，依折麦布主要作用于胆固醇外源性代谢[10]。口服依折麦布片可迅速吸收，在肠道和肝脏处通过糖化作用转化为活性物质，经肝肠循环反复作用NPC1L1转运蛋白[11]。研究发现[12]，通过14C标记依折麦布观察其代谢过程不通过药物代谢酶细胞色素P450，其代谢过程主要通过与肠腔和肝脏内的葡萄糖苷酸结合发生Ⅱ相反应，后经胆汁和肾脏排出。因此，依折麦布在体内主要产生作用的物质是依折麦布-葡萄糖苷酸结合物，用药时可在血浆中检测药物浓度在80%～90%[13]。血浆中依折麦布清除较缓慢，药物活性物质半衰期约22 h[14]。研究发现，348例出现不良反应的患者中，人群分布特点是女性、老年患者，因多伴有高血压、糖尿病，机体功能衰老，药物清除力下降，因此易发生不良反应。

目前依折麦布联合用药主要是他汀类药物，本次研究中联合辛伐他汀类药物治疗的有139例。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，可通过内源性竞争抑制胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶的活性，从而阻断羟甲戊酸代谢，羟甲戊酸含量增加可导致使细胞内胆固醇合成减少，刺激肝细胞薄膜表面低密度脂蛋白（LDL）受体活性增强、数量增加，从而加速血清内胆固醇清除[15-17]。与依折麦布作用机制不同，他汀类药物主要以通过加强胆固醇内源性代谢来调控血脂[18]。张雪琴等[19]研究称依折麦布联合辛伐他汀调控血脂效果显著。临床大量临床实践发现，他汀类药物可能造成肝肾损伤或肌痛等副作用，心血管患病风险不高的人群应慎用[20]。

本资料收集中发现有88例为依折麦布联合烟酸复方片。烟酸复方片主要物质烟酸可在机体内转化为烟酰胺，烟酰胺可与核糖腺嘌呤等生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（辅酶Ⅰ）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（辅酶Ⅱ），这两种物质刺激脂类代谢，从而控制血脂[21]。烟酸还可抑制辅酶A的利用率，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成，大剂量烟酸还可降低血液中胆固醇和三酰甘油含量；烟酸还可扩张血管，增加血液流动性。烟酸复方片在血脂调控中作用均衡，肾功能正常的患者可使用[22]。烟酸复方片主要不良反应有感觉温热、皮肤泛红、头痛，剂量增大易导致肠胃反应和肝毒性等。

本次入选资料中，有关依折麦布的用药方式单独使用依折麦布、依折麦布联合辛伐他汀、依折麦布联合烟酸复方片，其中依折麦布和辛伐他汀出现不良反应人数最多139例，这与他汀类药物临床应用广泛有关，其中肝功能异常5例，88例为依折麦布和烟酸复方片出现不良反应，其中肝功能异常4例、肌痛3例，单独使用依折麦布出现不良反应有121例，主要症状为头痛、腹痛、腹泻，患者均可耐受。统计结果示依折麦布联合用药中，需定期检测患者肝肾功能，防治不良反应发生。不良反应预后统计显示2例患者出现后遗症，且用药方案均为依折麦布和烟酸复方片，这与患者年龄及用药量较大有关，提示依折麦布脸联合烟酸复方片需注意筛查肝肾功能，老年患者应谨慎使用。单独应用依折麦布不良反应较轻，对机体损害较小，可用于预防应用。

综上，依折麦布在临床应用中，女性和老年患者易出现不良反应，联合用药时需注意用药量，并定期检测肝肾功能。