抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病疗效Meta分析

刘 杰 余 跃

迄今，国际上对难治性胃食管反流病（rGERD）的定义尚没有一致意见。国外有学者认为，每日服用PPI未见显著疗效即可视为rGERD[1]。我国胃食管反流病共识意见将难治性胃食管反流病定义为：采用双倍剂量的质子泵抑制剂治疗8～12周后，烧心和（或）反酸等症状无明显改善[2]。目前，尽管针对rGERD患者出现了许多新的非药物治疗手段[3]，但仍以药物治疗为主，其中在常规治疗的基础上加用抗抑郁疗法，例如：5-HT再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、心理干预等得到越来越多的学者认可。本研究收集国内外报道的关于抗抑郁辅助治疗rGERD的随机对照试验，提取相关数据并进行Meta分析，以评价抗抑郁治疗对rGERD的疗效和安全性，为rGERD的临床治疗提供一定的理论基础。

1 资料与方法

1.1 文献收集与筛选 联合使用主题词和关键词进行检索，中文检索词：“难治性胃食管反流病、难治性胃食管反流、抗抑郁、氟哌噻吨美利曲辛、黛力新、丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、舍曲林、帕罗西汀、文拉法辛、米氮平、西酞普兰、随机对照试验”，英文检索词：“refractory gastroesophageal reflux disease,refractory gastro-oesophageal reflux disease,rGERD,antidepressive agent, antidepressant,flupentixol - melitracen, deanxit, imipramine,clomipramine, amitriptyline, sertraline, paroxetine,venlafaxine, mirtazapine, citalopram, randomized controlled trial, RCT”，在PubMed、中国期刊网(CNKI)、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普信息资源系统（VIP）和万方数据库中进行检索。各数据库检索时间均为从建库至2018年11月，同时人工检索相关论著和综述的参考文献，确定无检漏，并对文献发表的关于抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的随机对照试验进行统计分析。

1.2 文献纳入与排除标准 ①纳入标准：各数据库自建库至2018年11月公开发表的关于抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的随机对照试验；研究对象为临床确诊为rGERD患者；各文献须提供精确的综合统计指标：样本量（Total）、事件例数（Events）、均数（Mean）、标准误（SD）；文献有明确的结局观察指标：如焦虑、抑郁量表等；实验组干预措施为抗抑郁联合常规治疗，对照组为常规治疗。②排除标准：未设置对照组的研究；研究类型为非随机对照试验；文献数据不完整；重复报道的文献；没有明确的结局观察指标。

1.3 文献质量评价与数据提取 由两名研究员独立根据上述纳入标准和排除标准进行文献筛选，意见不一致时向第三方咨询并协商解决。对纳入文献的方法学质量使用Cochrane Handbook 5.10评价标准进行评价，评级的内容包括：随机分配方法是否正确、是否实施分配隐藏、是否采用盲法、数据结果是否完整、是否存在选择性报告偏倚、是否存在其他偏倚等。同时采用改良Jadad评分评价纳入文献的质量，≥1分则认为该文献质量可接受，即纳入本次Meta分析。

1.4 统计学方法 ①异质性检验：采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.20软件进行Meta分析。疗效和安全性效应量采用分类资料分析统计量相对危险度（relative risk，RR）进行合并，焦虑和抑郁量表采用连续变量分析统计量标准均数差（SMD）进行合并。采用Q检验和I2检验对纳入本次Meta分析的各项研究进行异质性分析，若P＞0.10且I2＜50%，则认为各研究间无异质性，选用固定效应模型；否则选用随机效应模型进行RR和SMD的合并。②敏感性分析：此次敏感性分析包括剔除最小权重的研究后Meta分析的结论有无明显变化；按研究质量评价标准从纳入的文献中剔除质量差的文献后重新进行Meta分析的结论有无明显变化。③亚组分析：根据纳入各研究的治疗疗程不同采用亚组分析。④发表偏倚：采用Stata 11.0统计软件进行漏斗图的制作，并利用Egger's test检验发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 从5个数据库中共检索到576篇相关文献，严格按照纳入和排除标准进行筛选，最终纳入14项病例对照研究，其中12项研究报道了抗抑郁联合常规治疗的疗效，7项研究报道了治疗过程中的不良反应；13项研究采用焦虑量表对治疗结局进行评价，12项研究采用抑郁量表进行评价。纳入文献具体情况见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 异质性检验与合并效应分析结果 抗抑郁治疗对难治性胃食管反流病的疗效和安全性的异质性检验结果分别为（χ2=7.80，P=0.73）、（χ2=2.98，P=0.81），I2均为0，因此认为各研究间异质性较小，故应用固定效应模型进行分析：抗抑郁联合常规治疗组的疗效合并值为[RR=1.34，95%CI（1.26，1.42）；P＜0.01]，抗抑郁联合常规治疗组的不良反应发生率合并值为[RR=1.55，95%CI（1.01，2.38）；P=0.05]；焦虑量表和抑郁量表的标准均数差SMD及95%置信区间CI分别为[SMD=-1.69，95%CI（-2.28，-1.10）；P＜0.01]、[SMD=-1.67，95%CI（-2.35，-0.98）；P＜0.01]。根据合并结果说明：抗抑郁联合常规治疗组的治疗有效率显著高于对照组，不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义，焦虑量表和抑郁量表与对照组相比差异有统计学意义。抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的疗效和不良反应森林图见图1、2；抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的焦虑量表和抑郁量表森林图见图3、4。

2.2.2 敏感性分析 剔除最小权重的研究后，抗抑郁治疗对难治性胃食管反流病的疗效和安全性合并效应量分析结果RR及95%CI分别为[RR=1.32，95%CI（1.25，1.40）；P＜0.01]、[RR=1.49，95%CI（0.96，2.31）；P=0.07]。剔除质量差的文献后，抗抑郁治疗对难治性胃食管反流病的疗效和安全性合并效应量分析结果RR及95%CI分别为[RR=1.33，95%CI（1.24，1.44）；P＜0.01]、[RR=1.90，95%CI（1.12，3.24）；P=0.06]，均与剔除前相差不大，提示本次Meta分析合并后得到的结果稳定性较好。

2.2.3 亚组分析 根据纳入各研究的治疗疗程不同采用亚组分析，6项研究[4～8,16]的治疗疗程为8周，7项 研究[4,9～12,14～15]的治疗疗 程 为4周，抗抑郁治疗对难治性胃食管反流病的疗效合并效应量分析结果RR及95%CI分别为[RR=1.30，95%CI（1.12，1.39）；P＜0.01]、[RR=1.32，95%CI（1.23，1.42）；P＜0.01]，提示抗抑郁治疗8周与4周均能得到显著的疗效。

2.2.4 发表偏倚分析结果 漏斗图显示各点分布均匀，左右对称。通过Egger's test检验抗抑郁治疗对难治性胃食管反流病的疗效和安全性，结果均提示无发表偏倚（P＞0.05），研究结果可信。见图5、6。

注：图1：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的疗效森林图；图2：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的不良反应森林图；图3：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的焦虑量表森林图；图4：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的抑郁量表森林图；图5：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的疗效漏斗图；图6：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的不良反应漏斗图。

注：图5：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的疗效漏斗图；图6：抗抑郁辅助治疗难治性胃食管反流病的不良反应漏斗图。

3 讨 论

近年来，GERD发病率逐渐上升，已成为常见的慢性疾病之一，而超过30%的GERD患者的症状不能通过常规用药得到缓解，表现为rGERD[1]。Chen等[18]对438例rGERD患者的心理健康状况进行调查，结果表明rGERD患者在焦虑、抑郁、偏执、神经质4个方面与对照组相比有显著性差异，可见rGERD患者通常伴有严重程度不等的焦虑和抑郁状态，其心理健康应得到社会广泛关注。本次Meta研究通过对纳入的14项随机对照试验进行合并效应分析，结果表明：抗抑郁联合常规治疗可以使rGERD患者的症状得到有效的改善，而抗抑郁联合常规治疗组的不良反应发生率与对照组相比无统计学差异，且抗抑郁治疗可以显著缓解rGERD患者的焦虑和抑郁状态。张玫等[5]通过对rGERD患者进行心理疏导辅以护理人员与家庭的支持治疗，结果表明心理干预组的疗效显著优于对照组。杨德生等[10]对140例难治性胃食管反流病患者进行药物抗抑郁治疗，同样发现其疗效显著优于对照组。因此，对伴有精神症状的患者辅以抗抑郁治疗往往可以得到更好的治疗效果。

rGERD的发病机制复杂，其中精神心理因素与rGERD的发生发展密切相关。精神心理因素可以通过神经内分泌网络来调控胃肠道功能，主要包括：调节内脏敏感性、影响胃肠道分泌功能、调整胃肠道动力、改变消化道膜血流量。慢性焦虑、抑郁状态可通过脑-肠轴的反馈作用，经神经内分泌途径降低食管和胃的蠕动能力，使其清除力下降；此外，还可以改变食管黏膜的敏感性引起食管感受阈值降低，使得患者对低强度食管内刺激反应性增强，因此精神心理因素参与rGERD的形成及症状的产生。而抗抑郁药物可以降低食管的敏感性，有效缓解食管的高敏感状态，减轻患者的烧心、反酸、胸骨后不适等症状，往往可以起到事半功倍的效果。一项试验结果显示：丙咪嗪用于治疗rGERD，可以显著降低患者的反流症状、提高生活质量，且不良反应与对照组相似[19]。Yang XY等[4]将黛力新用于辅助治疗rGERD，发现治疗4周后有效率显著高于对照组，且无明显不良反应，也证实了抗抑郁辅助治疗rGERD的有效性和安全性。

焦虑、抑郁等精神心理异常和rGERD之间的作用可能是相互的，精神心理因素参与rGERD的形成，而rGERD又能够促进抑郁、焦虑等精神心理障碍的发生，如此形成恶性循环。因此，对伴有焦虑、抑郁等精神心理异常的rGERD患者更应关注其精神心理状态，并对其焦虑、抑郁症状进行积极治疗。通过本研究可以发现抗抑郁辅助常规治疗可以使rGERD患者的临床症状得到有效的改善，并显著缓解rGERD患者的焦虑和抑郁状态。