瘤段切除复合 60钴辐照灭活回植治疗四肢恶性骨肿瘤

张帅 王嘉嘉 徐美涛 许建中 谢肇 王序全

作者单位：400038 重庆，陆军军医大学附属西南医院骨科

目前，对于大部分四肢恶性骨肿瘤，瘤段切除是主要的手术方式，同时辅以化疗、放疗或靶向药物治疗等。肿瘤瘤段切除后残留骨缺损如何进行重建尚无定论，匹配度和稳定性是主要的、需要克服的技术难题。目前常用的有肿瘤型人工假体、大段同种异体骨等。不同的重建方式有不同的优缺点，较多文献已证实，假体重建长期无菌性松动率较高，大段同种异体骨重建早期功能好，但发生病理性骨折、骨不连等并发症较多[1-2]。1968 年，Spira和 Lubin[3]首次报道了应用灭活回植的方法对恶性骨肿瘤进行保肢治疗。但是这种重建方式并没有得到广泛应用，部分文献显示与假体或同种异体骨重建相比，在特定病例中，灭活回植是一种更经济、匹配度更好的方式，也可以获得长期的生物学重建。我科在 2005 年开始尝试应用60钴辐照灭活回植的方式对四肢恶性骨肿瘤切除后骨缺损进行重建，本研究主要观察了其中长期临床随访效果，现报道如下。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2005 年 1 月至 2017 年 12月，于我科采用瘤段切除复合60钴辐照灭活回植的方法者；( 2 ) 恶性骨肿瘤或波及范围较广的侵袭性良性骨肿瘤者；( 3 ) 在影像学上以成骨、硬化为主或溶骨范围小者；( 4 ) 肿瘤未侵犯关节面者；( 5 )患者及家属理解并自愿选择该手术方案者。

2. 排除标准：( 1 ) 影像学上提示肿瘤以溶骨为主，破坏范围较大者；( 2 ) 肿瘤靠近关节面，瘤段切除后无法有效内固定者；( 3 ) 患者及家属选择其它手术方式者。

本研究共纳入 26 例，男 14 例，女 12 例，平均年龄 25.8 ( 9～63 ) 岁。肿瘤部位：股骨 15 例，胫骨 10 例，肱骨 1 例。肿瘤类型：尤文肉瘤 5 例，骨肉瘤 13 例，软骨肉瘤 1 例，恶性纤维组织细胞瘤2 例，转移癌 5 例 ( 表 1 )。术前通过体格检查、X 线片、全身骨显像和核磁共振检查，充分显示肿瘤的范围和局部的骨质情况。对于骨肉瘤和尤文肉瘤采用相似的新辅助化疗 1～3 周期，每周期间隔 3 周，根据化疗效果决定术后是沿用术前化疗方案或更改药物。常用药物为：阿霉素 ( 60 mg / m2)，顺铂( 100 mg / m2)，异环磷酰胺 ( 1.2 g / m2/ 天 )，氨甲蝶呤 ( 12 g / m2)。仅 1 例因肿瘤边缘切除行放疗。

二、手术操作

术前获得患者及家属知情同意，特别应交代不同重建方式的优缺点，患者及家属自愿选择60钴辐照灭活回植的方式进行重建。手术主要分三步：首先根据术前 X 线片、全身骨显像及核磁共振等影像学检查决定所需切除瘤段长度及需切除软组织范围，完整切除肿瘤；其次，清理瘤段附着的软组织，仅保留部分重要肌腱或韧带的止点，同时尽可能刮除骨内的肿瘤组织，清理出的骨与软组织肿瘤组织送病理检查。清理后的瘤段两层无菌塑料袋及两层无菌敷料包裹，送院内辐照中心行60钴辐照灭活，灭活时间约 30 min，总剂量约 50 Gy，瘤段送出至回手术室时间约 45～50 min。60钴辐照灭活期间，手术区域多点取材送冰冻病理检查，观察切缘有无肿瘤残留以保障切缘安全，同时手术创面高渗盐水浸泡，生理盐水反复冲洗创面，彻底止血；最后，待60钴辐照灭活瘤段送回手术间后回填骨缺损处，常用固定方式包括钢板螺钉或髓内钉等。早期几例患者，为进一步证实60钴辐照灭活对肿瘤细胞的杀伤作用，我们取部分灭活后骨组织送病理检查，术后病理证实灭活骨无活的肿瘤细胞。近几年，为促进截骨端早期骨愈合，研究取部分自体髂骨植于截骨端。

术后，每例均采用标准围手术期处理方案，包括静脉注射抗生素直至所有的引流管拔除、物理方式预防深静脉血栓、患肢功能锻炼和疼痛控制等。手术后，患者通常卧床 5～7 天，3 个月内拐杖不负重活动。术后 3～6 个月，根据复查 X 线片截骨端骨愈合情况逐渐由部分负重过渡到完全负重，若超过6 个月截骨端仍愈合欠佳，则患肢继续扶拐保护。对于部分截骨端靠近膝关节的患者，为保持膝关节及截骨端的稳定并防止膝部螺钉松动，术后第 6～8 周应用支具固定。

三、术后随访

分别于术后第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月、1 年及每隔 1 年，对患者进行影像学评价，观察远处转移、局部复发、骨愈合、肢体功能、内固定及并发症等情况。同时，患者通过邮件、电话、微信等方式和我们保持联系。末次随访时应用 MSTS 评分系统对患肢功能进行评估，该系统是基于以下6 个参数，包括行走能力、疼痛、情感接受度、功能活动、使用外部支持和步态[4]。所有尤文肉瘤和骨肉瘤患者接受术后化疗。

结 果

所有患者详细资料及功能情况，包括并发症、相应的处理及愈后 ( 表 1 )。末次平均随访时间 74.3( 7～141 ) 个月。16 例 ( 61.5% ) 获得无瘤生存，8 例( 30.8% ) 死亡，2 例 ( 7.7% ) 带瘤生存。3 例 ( 11.5% )在灭活骨以外组织内肿瘤复发，行截肢手术。3 例( 编号 3，12 和 22 ) 死亡的骨肉瘤患者均表现为明显较大的软组织肿块，且对化疗不敏感。在 8 例死亡的患者中，7 例因为远处转移，1 例死于化疗后凝血功能障碍及心肌损伤。1 例胫骨近端骨肉瘤 ( 编号 8 )的患者术后 72 个月发现肺部转移，在其它医院手术切除转移灶并继续化疗 ( 具体用药不详 )，末次随访时，该患者仍带瘤生存。1 例肾癌股骨骨转移患者术后 1 年发现全身多处转移，未手术，规律口服靶向药物阿帕替尼，目前带瘤生存。

表1 26 例临床资料及结果Tab.1 Details and treatment results of the 26 patients

术中及术后病理证实，瘤段边缘未见肿瘤，灭活骨亦未见活的肿瘤细胞。末次随访时，平均的MSTS 评分为 81.9% ( 43.3%～93.3% )。大多数患者截骨端获得了牢固的骨愈合，有 3 例 ( 11.5% ) ( 编号6，17 和 20 ) 骨不连，更换内固定并取自体髂骨植骨进行翻修，2 例 ( 编号 3 和 5 ) 因术后不久截肢和死亡未观察到骨愈合，1 例 ( 3.8% ) ( 编号 14 ) 因延迟愈合行截骨端自体髂骨植骨。根据文献对截骨端进行放射学骨愈合评估，即截骨端应有连续性骨痂通过且截骨线消失[5]。对于肿瘤灭活回植后截骨端延迟愈合诊断目前尚无统一的标准，研究认定为术后 10 个月截骨端无明显骨痂生长为延迟愈合诊断标准。根据以上标准，除 2 例因死亡及截肢未观察到骨愈合外，24 例平均骨愈合时间为 11.3 ( 6～16 ) 个月。本研究观察到行自体髂骨植骨或截骨端坚强固定的病例骨愈合较快。

26 例中有 12 例 ( 46.2% ) 术后出现并发症，最主要的并发症是骨不连、感染、内固定失效及骨吸收等。3 例骨不连患者行自体髂骨植骨及内固定更换翻修手术。所有骨不连及骨延迟愈合的患者再次手术后 3～5 个月出现骨愈合，部分病例 ( 编号 2，9，10 和 11 ) 灭活骨出现骨吸收情况，特别是在长期随访的患者。2 例因手术及长期卧床出现深静脉血栓，1 例因手术牵拉出现腓总神经损伤，术后约6 个月腓总神经功能完全恢复。2 例出现切口感染，其中 1 例经过清创、换药、静脉应用抗生素感染控制，另外 1 例因皮瓣坏死较大，行清创及皮瓣转移植皮术后感染控制。

典型病例：患者，男，15 岁，因发现右小腿中段肿痛 2 个月入我院。患者 2 个月前无明显诱因逐渐出现右小腿中段肿痛，活动后疼痛加重，休息后略缓解。入我院后行 X 线片及核磁共振检查，示右胫骨中段溶骨性骨质破坏，破坏区周围可见软组织肿块。行切开活检示尤文肉瘤。术前化疗：阿霉素90 mg 24 h 缓慢静滴，顺铂 120 mg 24 h 缓慢静滴，用药 2 周后，异环磷酰胺 1.8 g 静滴，1 次 / 日，连续 5 天。化疗一循环后患者家属要求行保肢手术，遂行右胫骨中段骨肿瘤瘤段切除、60钴辐照灭活回植、钢板螺钉内固定术。术后病理检查仍为尤文肉瘤，切口一期愈合。术后 1 个月开始化疗，化疗方案同术前，因明显骨髓抑制及胃肠道反应，术后仅化疗一循环，患者及家属拒绝继续化疗。术后 2 天开始行患肢屈伸功能锻炼，术后 6 个月开始部分负重，逐渐过渡到完全负重。术后 1 年截骨端完全愈合，术后 3 年取出内固定，末次随访时患肢功能良好，MSTS 评分为 93.3% ( 图 1 )。

图1 患者，男，15 岁，右胫骨中段尤文肉瘤 a～b：胫骨中段溶骨性 X 线片表现；c：MRI 提示右胫骨中段溶骨性骨质破坏，肿瘤侵犯周围软组织；d：肿瘤瘤段切除灭活回植重建骨缺损；e：术后 5 天正侧位 X 线片；f：术后 3 年取出内固定后正侧位 X 线片Fig.1 A 15-year-old male patient with Ewing sarcoma a - b: X-rays of osteolytic changes of the tibia; c: MRI showed osteolytic destruction of the tibia, and the tumor invaded the surrounding soft tissues; d: Re-implantation of the irradiated bone segment into the excision site after en-bloc excision; e: Anteroposterior and lateral X-rays 5 days after the surgery; f:Anteroposterior and lateral X-rays after implant removal 3 years after the surgery

讨 论

四肢恶性骨肿瘤发病率较低，但致死率及致残率仍较高[6]。随着影像学技术的进步和重建方式的不断发展，保肢通常是第一治疗选择，和截肢相比，可以获得相似的 5 年生存率及无病生存期，也可以因肢体保留而获得更好的心理接受度[7]。虽然有些研究者认为保肢手术可能会增加复发率及转移率，降低整体生存期，但目前尚无确切的证据证明，即使在一些切缘不充分或者经过不恰当放化疗的患者[8]。

肿瘤瘤段切除后如何重建骨缺损目前尚无定论。肿瘤型假体重建是目前保肢手术主要的重建方式，可以提供初始稳定性、早期负重活动，假体也易于获得，经过 20 多年的发展，手术操作技术相对成熟，在国内已大规模开展。但长期临床随访证明，假体重建也不是万能的，也会产生较多并发症，如感染、假体磨损、无菌性松动等，10 年内翻修率偏高[9-11]。随着越来越多的患者获得更长的生存期，这就要求手术医生进一步提高手术技巧，改善假体制造工艺，提高假体生存时间或者探索更好的重建方式，特别是生物学重建。大段同种异体骨重建是另外一种常见的生物学重建方式，早期治疗效果较好，但中晚期骨折、关节退变等并发症发生率较高[2]。此外，在大多数地区，同种异体骨获取困难且在国内有可能存在一些伦理问题。

1968 年，Spira 和 Lubin[3]首次报道了应用灭活回植的方法对恶性骨肿瘤进行保肢治疗。肿瘤切除后应用辐照、冷冻或加热等方式进行灭活，灭活后回植骨缺损处和假体重建相比，该重建方式更经济，生物学重建更易被患者及家属接受[12-14]。高压蒸汽和煮沸的灭活方式可以使肿瘤细胞完全坏死，但也导致瘤段的生物学及生物力学性能明显降低，对骨胶原基质和骨蛋白产生不可逆的损害[12]。液氮是一种有效且容易获得的低温剂，快速冷冻和缓慢解冻可导致组织破坏，而慢速冷冻和快速解冻则对组织损伤不大[13]。目前，肿瘤瘤段切除后应用液氮灭活回植的文献较少，能查到的英文文献仅有2 篇。在一项回顾性研究中，Abdel 等[15]观察了液氮灭活回植重建骨缺损的疗效，在末次随访时，10 例患者全部存活，局部无复发，身体其它部位也没有转移，截骨端均获得了牢固的骨愈合。因此，笔者认为在合适选择的患者，液氮灭活回植是一种较好的、可供选择的保肢方法，但仍需要更大宗病例及更长时间的随访证明其远期效果。

应用辐照灭活回植的方式进行保肢，目前已有一些文献报道[6,14,16-21]。对于以硬化为主或溶骨较小的未侵犯关节的骨肿瘤，辐照灭活回植和其它几种保肢的重建方式相比有以下几项优势：( 1 ) 肿瘤瘤段切除后体外辐照灭活，避免了对非切除骨、手术创面健康组织的辐射损伤；( 2 ) 辐照灭活回植更经济、匹配度更好，可以获得长期的生物学重建，尽可能保留了自身关节，避免了假体磨损引起的翻修问题；( 3 ) 和大段同种异体骨相比，克服了异体骨来源困难问题，也避免了异体骨可能发生的排斥反应和疾病传播；( 4 ) 在青少年患者，不切除正常的骺板可以尽可能避免在假体置换中经常观察到的明显的肢体不等长。但对于辐照的剂量尚无统一的标准，文献报道 50～300 Gy 辐照剂量灭活骨均未见复发[6,14,16-18,20-21]。在一项组织病理学研究中，Davidson等[16]采用 50 Gy 的辐照总量进行照射，发现肿瘤细胞完全坏死，局部未见复发及辐射诱发产生的恶性肿瘤。他们认为不必要再增加更大的辐照剂量，那样只会加重对骨骼的损伤。另外一些文献也证实这种观点，认为 50 Gy 的辐照总量足以使肿瘤细胞100% 死亡[19,22]。Sabo 等[23]和 Currey 等[24]已经证实辐射剂量和骨的强度成反比，高剂量的辐照会降低灭活骨的血管再生及骨传导能力，因此增加骨愈合的时间甚至产生骨不连。基于以上考虑，笔者选择了 50 Gy 作为辐照总量。

与假体重建、大段同种异体骨重建等保肢方式相比，尚无证据表明辐照灭活回植的方式有更高的复发率，而且过去 20 年文献提示辐照灭活后灭活骨内很少有复发的。在笔者的病例中观察到有 3 例手术创面内复发，灭活骨内未见复发，考虑最可能的原因为肿瘤切缘不充分。通过仔细的术前规划，影像学确定肿瘤大致侵犯范围，术中切缘行冰冻病理检查，应用恰当的放化疗方案，笔者相信局部复发率会进一步降低。

在笔者研究中，26 例有 3 例 ( 11.5% ) 发生骨不连、1 例延迟愈合 ( 3.8% )，发生率和其它同样应用瘤段灭活回植方式保肢的文献报道相似[6,16,18,21-22]。在一些病例中，笔者发现干骺端的截骨较骨干处的截骨更容易愈合，因病例数较少没有进行统计学分析，Krieg 等[25]在他们的研究中也发现了这种现象，笔者认为可能与干骺端血供更丰富有关。精确的解剖复位、牢固的内固定加充分的软组织覆盖是截骨端骨愈合最关键的因素，为促进截骨端早日愈合，术中部分病例在灭活回植基础上对截骨端选择了自体髂骨植骨，效果不错。从理论上讲，大段的灭活回植骨放射学重塑是有限的，灭活骨的完全重建是不可能的，灭活骨的骨干仍是死骨框架并且需要长期的内固定保护。基于这个原因，部分学者采用带血管蒂的腓骨移植入灭活骨髓腔内，以增强骨骼强度并促进骨愈合及骨重建[6,16,26]。本组病例中发现部分灭活骨出现骨质吸收的现象，特别是在长期随访的患者。因此，在部分病例中截骨端骨愈合后取出内固定可能是不恰当的，值得笔者反思并进一步改善治疗方案。当然，还需要更长期的随访，需要在翻修时取出灭活骨进行病理检查及组织细胞培养来观察是否存活及其成骨情况。

本组病例中，发生感染、骨不连、骨折和骨吸收等早期或晚期并发症有 12 例，与中长期随访的假体重建方式相比，其并发症发生率 ( 46.2% ) 及再手术率 ( 34.6% ) 偏高，假体重建肿瘤切除后残留大段骨缺损仍是大多数肢体恶性骨肿瘤保肢的首选。但和部分应用大段同种异体骨重建方式的文献相比[2,9]，其中长期并发症及再手术率并无明显增高。为降低并发症，下一步笔者考虑在灭活回植基础上增加一些新的技术，如灭活骨复合人工假体、灭活骨复合自体腓骨移植及灭活骨更充分的软组织覆盖( 必要时肌皮瓣转移 ) 等。另外需要指出的是本研究的随访率只有 60.5%，这可能对总体随访结果有影响，特别是对肿瘤复发率、转移率、无瘤生存期及带瘤生存期等肿瘤学预后评价方面，还需要进一步随访以求得出更全面的数据。总之，鉴于笔者的中长期随访结果及总体经验，瘤段切除复合60钴辐照灭活回植并发症发生率及再手术率偏高，对一些特定选择的病例 ( 以硬化成骨为主或溶骨较少的骨肿瘤 )，目前仍具有实用价值，可以作为多种保肢手段的有益补充。