多个相关二分类共同终点临床试验样本量估计方法*

杨嘉莹 王诗远 李贵凡 刘 沛△

1.东南大学公共卫生学院卫生统计学系(210009) 2.北京民海生物科技有限公司

对于具有多个主要终点(multiple primary endpoints)的临床试验,当规定任一个终点成功整个研究即为成功时,可称为并交(union-intersection)试验[1],此类研究常常会带来多重性问题。与之相反,针对多个共同终点(multiple co-primary endpoints)的临床研究称为交并(intersection-union)试验[2-3],一般规定多个终点同时具有统计学意义时整个试验才记为成功。这种设计避免了多重检验所带来的Ⅰ类错误膨胀,但需要对Ⅱ类错误进行调整,为临床试验样本量计算带来了新挑战[4-6]。当试验结局为连续型终点时,已有文献对样本量估计方法进行探讨[7],而当试验结局为二分类终点时,相关研究较少且存在一些不足。在实际工作中,由于缺少方法学支持,一些研究者将各终点计算所得的最大样本量作为整个研究的样本量,该方法在各终点独立时会成倍损耗全局功效[8]。另一种较常用的方法是使用Bonferroni调整法对Ⅱ类错误进行调整,但该方法过于保守,可能过多的估计样本量[9]。Song等人[10]提出了终点为率差时非劣效试验样本量计算方法,但未探讨通过各终点率差之间的相关性估计结局统计量之间相关性存在的限制。此外,基于检验统计量的联合概率模型[11]推导的样本量计算公式要求使用者具备一定的数学和计算机编程知识,这也限制了其使用。

近年来,可同时预防多种细菌或病毒亚型的多价疫苗日渐增多,如北京民海生物科技有限公司研制的多价肺炎疫苗,其研究终点可多达23个,且各终点间存在正相关,这对样本量估计提出了新的挑战。……