地西他滨治疗骨髓增生异常综合征研究进展

曾庆 陆嘉惠 周永明

摘要：目前去甲基化药物地西他滨（DAC）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的疗效已得到普遍认可且已广泛应用于临床。本文简述其治疗作用机制及近年DAC对不同分型MDS治疗及其剂量、联合用药、分子学标志物预测、不良反应，总结现有临床及实验研究资料，为今后的精准用药治疗提供经验及参考。

关键词：骨髓增生异常综合征;地西他滨;去甲基化治疗

中图分类号：R733.7;R551.3                      文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.011

文章编号：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.032

Abstract：The efficacy of the demethylating drug decitabine （DAC） in the treatment of myelodysplastic syndrome （MDS） has been widely recognized and widely used in clinical practice. This article briefly describes its therapeutic mechanism and recent DAC treatment of different types of MDS and its dose， combination， molecular marker prediction， adverse reactions， summarizing existing clinical and experimental research data， providing experience for future accurate drug treatment and reference.

Key words：Myelodysplastic syndrome;Decitabine;Demethylation therapy

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干/祖细胞的恶性性克隆性疾病，主要特征是骨髓无效造血和具有高危向急性髓系白血病演变的风险。治疗方面，低危MDS患者以生长因子、沙利度胺和输血为主，高危患者则以去甲基化药物、同种异基因骨髓移植为主。目前地西他滨（decitabine，DAC）治疗国际预后评分系统（IPSS）评分中高危的MDS，其最佳用药方案一直处于不断的研究及总结中，为探讨DAC治疗不同分型MDS患者的最佳用药方案和预后判断，笔者就相关研究进展作一综述。

1地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的作用机制

MDS发病的分子学异常包括DNA甲基化的表观遗传过程和CpG岛的基因启动子序列的高甲基化。DAC是一种特异性DNA甲基化转移酶抑制剂（DNMT），DAC可通過抑制DNA甲基化转移酶，逆转DNA的甲基化过程，激活失活的抑癌基因，从而恢复细胞的正常分化、衰老及凋亡;低浓度的DAC可以替代胞嘧啶和肿瘤细胞的DNMT共价结合，通过抑制DNMT减少MDS患者CpG岛的超甲基化和甲基化的触发，产生临床疗效。

2临床研究

2.1 DAC治疗伴有复杂核型MDS患者的有效率高于常规化疗  近几年研究者们观察DAC对复杂核型MDS依然取得较好的疗效，国内学者[1]将收治的11例患者均采用DAC单药5 d方案治疗，结果4例CR，PR与血液学改善分别1例，有效率为54.55%（6/11），上述研究患者中6例（54.55%） 输血依赖好转，1例（9.09%）恶化，4例（36.36%）输血依赖未见明显改变。另一项针对伴有不良核型MDS治疗研究提示[2]，DAC治疗组CR（58.5%）明显高于CHG（阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、粒细胞集落刺激因子）组CR（7.7%）。Gao S等[3]研究35例应用 DAC治疗的MDS和AML患者中，15例伴有复杂核型的 MDS患者CR 53.3%;18例3～5种染色体异常的患者中ORR 66.7%;17例5种以上染色体异常的患者中 ORR 52.9%。上述研究均提示，DAC不仅使伴有复杂核型的MDS患者取得较好疗效，且在诱导不同核型患者的缓解率方面无差异。

2.2 DAC治疗较低危MDS患者临床疗效尚不确切  DAC在较高危MDS患者的临床疗效已得到普遍认可，且比传统的化疗药物更为安全有效，而DAC在较低危MDS患者中研究相对较少，一项对低危组MDS患者用DAC治疗的Ⅱ期随机研究显示[4]，DAC低剂量皮下注射的方案在低危组MDS患者中是安全有效的，并且与高危组5 d静滴方案相比，造血系统毒性反应和并发症发生较低;细胞总体甲基化改善在患者中可观察到，但具体数据不足以在方案和疗效间进行相关分析。Jabbour EJ等[5]的研究回顾分析了438例较低危MDS患者发现，应用DAC的患者疾病进展率低（8%），治疗失败的290例患者中77%仍处于较低危状态，无转变中位生存时间为15个月，小剂量DAC应用于较低危MDS患者，相比支持治疗，可能改善患者输血依赖，对于基因突变阳性的患者也可获益，不良反应可控。虽然已有部分研究表明[6]小剂量DAC相比支持治疗可能使较低危MDS获益，但其确切的临床疗效及意义尚需大样本前瞻性临床试验进一步明确。

2.3低剂量DAC治疗MDS的趋势  既往研究认为[7]DAC 20 mg/（m2·d）×5 d是用于治疗MDS的最佳治疗方案。然而随着对DAC治疗MDS临床研究的进一步深入，越来越多的研究结果表明20 mg/（m2·d）基础上减低DAC的剂量同样有效。国内一项Meta分析结果表明[8]，小剂量DAC可提高MDS患者总体生存率和部分缓解率。一项回顾性、多中心分析[9]研究79例接受DAC 15 mg/（m2·d）第1～5天静滴，28 d/周期治疗MDS患者，中位治疗4周期，OR 67.1%;中位生存时间18个月。另一项超小剂量DAC方案的研究[10]提示超小剂量（7 mg/m2）DAC治疗方案在中危-1组MDS患者中更加安全有效，且其感染及血液学不良反应发生率较（15 mg/m2）低，患者耐受性良好，可延长患者生存期。从以上研究，我们发现DAC的剂量从20 mg/（m2·d）×5 d，4周/疗程，到15 mg/（m2·d）×5 d，4周/疗程，再到7 mg/（m2·d）×5 d，3周/疗程，其用量和疗程有减少的趋势，提示DAC临床应用的趋势已逐步向低剂量过渡。低剂量应用DAC同样能使抑癌基因恢复正常去甲基化状态，促使细胞恢复正常的分化及凋亡的演变过程，且细胞毒作用较小[11]，不良反应较少，安全性较高。

2.4 DAC联合其他药物治疗MDS  虽然DAC单药治疗MDS的疗效已得到认可，但是并不是所有的MDS患者经DAC单药治疗均可获得满意疗效。因此，探索高效低毒的联合治疗方案具有重要的临床意义。目前更多的临床治疗更倾向于DAC联合化疗，一项1029 例 MDS 和急性髓系白血病患者应用 CAG 预激化疗方案的Meta分析显示[12]，总CR率为 53.7%。DAC联合预激化疗方案治疗MDS具有协同作用，其在疗效提高的同时并未增加不良反应，为探索小剂量DAC联合Ara-C治疗MDS 的临床疗效和安全性，一项纳入15例MDS的临床观察表明[13]，治疗方案为DAC（25 mg/m2静滴，第l～4天，1次/d，静滴时间>3 h）;Ara-C 12.5 mg，1次/12 h，第1～4天，皮下注射，5周/疗程。经过3个疗程的治疗，CR 4例，PR 5例，ORR 60%;总感染率为40%，其中肺部感染26.7%;Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率73.3%。患者经积极的抗感染治疗后感染能够控制。这表明小剂量DAC联合Ara-C治疗高危MDS有较高的缓解率，非血液学不良反应小，耐受性好。这与既往报道的DAC联合CAG方案的疗效相似[14]，肯定了DAC联合CAG方案的有效性。DAC联合其他药物治疗MDS也为临床治疗提供了新思路。Chen W等[15]开展的一项开放性、前瞻性、观察性研究纳入107例MDS患者，DAC单药组52例，DAC联合沙利度胺组55例。治疗后两组的OR分别为67.3%和65.5%，（P>0.05）。但联合组比单药组能增加高危MDS的2年OS（P<0.05）。沙利度胺表现出来的活性和低毒性使其成为了老年高危MDS患者可供选择的治疗方案。Wu P等[16]研究了不同浓度的DAC联合三氧化二砷（ATO）在人类MDS的SKM-1细胞株中的协同作用，结果表明两药均可以抑制SKM-1细胞的增殖且两种药物之间有明显的协同效应，虽然上述研究结果尚需要临床试验进一步验证其药物疗效，但亦一种可以尝试的治疗新角度。

3分子学标志物研究

随着基因组测序工作的广泛开展，在MDS患者中约40余种突变基因被发现，最常见的：TET2、SF3B1、ASXL1、DNMT3A、SRSF2、TP53等。其中TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1这5种基因突变被认为是影响MDS患者生存的独立预后因素，其中任何一项基因突变可致中低危MDS患者的生存时间明显缩短[17]。一项对接受去甲基化药物治疗的MDS患者进行临床研究显示[18]，TET2突变和（或）DNMT3A突变（P=0.03），血小板≥100×109（P=0.007）和白细胞<3.0×109（P=0.03）是去甲基化药物治疗获得较好反应的独立预测因子;TET2、DNMT3A、ASXLl1这3种分子突变可以作为预测DNMT抑制剂治疗MDS患者反应和生存的指标;为进一步验证特定的分子突变可能是反映DNA甲基转移酶抑制剂治疗MDS疗效和判断预后的重要生物标志物，叶丽等研究[6]分析了突变基因对MDS患者疗效和生存的影响，在20例可评估患者中突变阳性的基因有SF3B1、SRSF2、U2AF1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、EZH2、ASXL1、RUNX1，所有患者均检测到TP53、ETV6、JAK2、CBL和NRAS突变。4例单纯SF3B1阳性，均在支持治疗组。基因突变阳性（除单纯SF3B1阳性）的16例患者中，中位 PFS时间为9.2个月，相对单纯SF3B1阳性和基因突变阴性（18.5个月）患者明显缩短，其中应用DAC治疗的8例患者中6例有效，而支持治疗组无一例有效，表明DAC能使基因突变阳性患者获益。另外，有研究者发现[19]在DAC治疗有效的患者中hENT1表达水平显著高于无效的患者（P=0.004）。在高危 MDS中hENT1高表达患者生存时间与hENT1低表达患者相比延长（22个月vs 14个月;P=0.027），结果表明高表达的hENT1在DAC治疗的高危MDS患者中似乎能预测良好的治疗反应和延长的生存期。

4 DAC治疗不良反应

目前的研究表明[20]DAC的药物不良反应相对传统化疗较轻，按WHO不良反应事件分级3～4级，DAC的非血液学不良反应主要有发热（20%）、肺炎（11%）、心血管疾病（8%）、其他少见的不良反应有肝损害、肾损害、食欲减退等。患者对DAC耐受性良好，毒性反应与同类药物相似，主要副作用為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、粒细胞缺乏性发热、感染等，有50%患者出现感染性发热，部分患者经过输血及抗感染治疗对不良反应尚可耐受。

5总结与展望

去甲基化药物 DAC治疗MDS的有效性已得到公认，DAC与最好的支持治疗相比，能够增加生存率，延长向AML转化或者死亡的时间，提高 CR、PR和HI。对于复杂核型MDS的治疗效果优于传统化疗，且研究证实低危MDS亦能从DAC治疗中获益，同样取得了较好的临床疗效和有效率。当然，DAC治疗MDS的剂量和周期或是联合用药方案仍需在今后临床研究中不断的尝试和优化中，未来更小剂量的DAC诱导缓解和联合化疗等方案有待于进一步研究。在实验研究方面，相关分子学预后标志物中对于药物疗效、耐药的预测研究值得进一步探索，能进一步为临床精准用药提供理论依据。

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收稿日期：2019-1-11;修回日期：2019-1-20

編辑/肖婷婷

基金项目：上海市促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动基计划项目（编号：16CR2040B）

作者简介：曾庆（1984.10-），女，上海人，博士研究生，主治医师，主要从事中医药治疗血液病方向的研究