胃肠道间质瘤患者伊马替尼血药浓度的监测及意义

杨龙伟 张军

摘要：胃肠间质瘤（GIST）是消化道常见的间叶源性肿瘤，多发生于胃部，其免疫组化CD117及DOG-1常表达阳性，介导Kit基因突变是导致该病的主要机制。伊马替尼是一种酪氨酸酶抑制剂，可以很好的抑制c-Kit的活性，作为复发、不可切除或者晚期的GIGT患者一线用药甲磺酸伊马替尼，它已被证实是治疗中晚期GIST患者最有效的药物，可以显著改善预后。在常规的治疗过程中，伊马替尼的血药浓度在不同的GIST患者中存在很大差异，既有血药浓度不足导致疗效较差，也有血药浓度过高导致不良反应太大，血药浓度的监测对于提高患者的依从性及预后具有重要的意义。同时我们也可以通过马替尼血药浓度的检测去探究疾病的原因，然而对于甲磺酸伊马替尼血药浓度的监测主要集中在国外，国内相关研究甚少。本文从伊马替尼的药代动力学、伊马替尼血药浓度的现状及问题、监测的意义等方面进行综述，探讨伊马替尼血药浓度的监测对GIST患者的意义。

关键词：胃肠间质瘤;甲磺酸伊马替尼;药代动力学;血药浓度

中图分类号：R735                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.017

文章编号：1006-1959（2019）09-0051-03

Abstract：Gastrointestinal stromal tumor （GIST） is a common mesenchymal tumor of the digestive tract， which occurs in the stomach. Its immunohistochemical expression of CD117 and DOG-1 is positive， and the mutation of Kit gene is the main mechanism leading to the disease.Imatinib is a tyrosinase inhibitor that inhibits c-Kit activity as a first-line treatment for relapsed， unresectable or advanced GIGT patients with imatinib mesylate， which has been shown to be The most effective drug for the treatment of patients with advanced GIST can significantly improvethe prognosis. In the conventional treatment process， the blood concentration of imatinib is very different in different GIST patients. The lack of blood concentration leads to poor efficacy， and the excessive blood concentration leads to too much adverse reaction. The monitoring of drug concentration is of great significance for improving patient compliance and prognosis. At the same time， we can also explore the cause of the disease by detecting the blood concentration of Martini. However， the monitoring of the blood concentration of imatinib mesylate is mainly concentrated in foreign countries， and there are few domestic related studies. This article reviews the pharmacokinetics of imatinib， the status and problems of imatinib plasma concentration， and the significance of monitoring， in order to explore the monitoring and significant of imatinib blood concentration in patients with GIST.

Key words：Gastrointestinal stromal tumor;Imatinib mesylate;Pharmacokinetics;Blood concentration

胃腸道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠系统中最常见的间充质肿瘤，在美国每年有超过5000例新诊断病例，不同地区之间存在其发病率从低至4.3～6.8个/百万到高至19～22个/百万，小肠和结直肠、食道、系膜发病率较低[1]。目前，手术治疗仍是GIST患者的首选，完全切除的患者生存时间明显高于未完全切除患者。伊马替尼是一种酪氨酸酶抑制剂，可以很好的抑制c-Kit的活性，其作为靶向药物应用于GIST的临床治疗，对于完全切除的中高危GIST患者以及不可切除、复发转移或者晚期的GIST患者，取得了令人瞩目的成就[2，3]。在《中国胃肠道间质瘤诊治共识》（2017年版）中，血清药物浓度的测定对转移、复发和不能切除的GIST患者具有重要的临床意义[4]。新辅助甲磺酸伊马替尼的治疗也证实其是有效的，有助于实现GIST的完全切除。同样，有研究表明新辅助甲磺酸伊马替尼可降低疾病复发和死亡的风险，伊马替尼血浆浓度对GIST患者具有较大的临床影响[5]。本文从伊马替尼的药代动力学、伊马替尼血药浓度的现状及问题、监测的意义等方面进行综述，探讨伊马替尼血药浓度的监测对GIST患者的意义。

1伊马替尼的药代动力学

1.1伊马替尼的代谢  有研究报道[6]，对GIST患者和对照组进行药代动学评价，无论口服伊马替尼的剂量如何，都能在胃肠道很快且完全的吸收，给药后2～4 h内可达到最大血浆浓度。大多数情况下，伊马替尼与血浆蛋白（主要蛋白质为白蛋白和α-1-酸糖蛋白）结合运输，并在肝脏进行代谢，由细胞色素P450酶系统（CYP）完成，半衰期为16～18 h，其中所涉及主要的同工酶和循环代谢产物分别为CYP3A4和N-去甲基代谢产物CGP74588。

1.2影响伊马替尼代谢的协变量  卡马西平抗癫痫药、酮康唑抗真菌药、利福平抗结核药、华法林抗凝药等多种药物可加速伊马替尼的代谢[7];此外，白细胞数、体重、粒细胞数、AGP、白蛋白以及血红蛋白水平也是伊马替尼清除率的一个重要协变[6]。有一些变量可随着疾病的改善而发生改变或者正常化，从而对药物暴露和清除产生影响。伊马替尼清除率会随着时间的推移而呈现增加的情况，在B2222的药代动力学亚组研究中，血浆白蛋白和白细胞计数是马替尼清除率和分布容量的两个显著药代动力学协变量，而年龄、体重、性别等影响较小，与伊马替尼的血药浓度无明显相关性[8]。

2血药浓度的现状及问题

2.1伊马替尼浓度推荐值的由来  在伊马替尼的药代动力学与治疗应答关系的研究中，药物浓度-时间曲线面积（AUC）可以直接测量或者作为结合AGP的总药物浓度的校正，因此较高的AUC可作为GIST患者治疗反应的重要预测因子。伊马替尼AUC、峰值（Cmax）和谷值（Cmin）相互联系，其中治疗反应相关性是基于伊马替尼Cmin水平，与伊马替尼Cmax比较，Cmin随时间的变化较小，且伊马替尼Cmin值比AUC更容易监测。Demetri GD等[9]研究中，按处于稳定状态（第29天）的伊马替尼Cmin水平（分成四分位数）来划分患者，其结果显示，伊马替尼的Cmin值高于最低四分位数阈值1100 ng/mL的患者，具有较高的客观反应率，疾病得到有效的控制，临床获益增加。这说明GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展，增加剂量可能提高伊马替尼的血药浓度，改善疗效。

2.2伊马替尼血浆阈值的争议  有研究表明，口服给药后伊马替尼的生物利用度>90%[10]。支持性措施或剂量的修改可以减轻GIST不利影响并有助于维持合规性。据报道，第29天伊马替尼血浆Cmin低于1100 ng/ml的患者肿瘤进展时间明显缩短，临床获益率低于低谷水平[4]。在治疗前3个月内，Cmin下降了约30%，并且曲线逐渐变平也是从这个时间点开始，表明药代动力学进一步稳定，其主要是伊马替尼在第29天暴露的预测值减少约17%[11]。2006年的一项研究结果表明，GIST患者伊马替尼的血药浓度在3个月后的稳定期能够达到760 ng/ml能够使患者获益，而无需达到1100 ng/ml[12]。

2.3伊马替尼血药浓度面临的问题  有研究表明[7]，伊马替尼的血药浓度会在一定程度上受抗糖尿病药物中的调脂类和降糖类以及抗凝药等药物的影响，如消化与代谢中的PPI和H2受体抑制剂，在此类情况下，就需要对伊马替尼血药浓度进行药物监测，其监测结果将反映在临床用药中，对提高患者依从性起着至关重要的作用。目前，血药浓度的监测指导患者的药物治疗在临床上还没有得到广泛的运用，用于血液水平测试（BLT）的最佳分析方法是液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS），此方法通常作为首选方法，但考虑到成本较昂贵，一般使用较少[13]。高效液相色谱-紫外线技术的广泛应用，为伊马替尼血药浓度的监测提供了条件。

有关伊马替尼血药浓度的研究多数来源于国外，而我国开展血药浓度的监测较晚，故临床数据较少。国外研究的数据和成果是否适用于我国还需要进一步研究。同时，伊马替尼血药浓度研究的重点是开发伊马替尼血药浓度的数据库，对GIST患者和规范的监测方法进行充分的跟踪，以便找到各种适应证的治疗血浆阈值。

对于不可切除、复发转移的晚期GIST患者，伊马替尼的血药浓度仍然需要进一步研究及探索。伊马替尼作为一线的术前治疗药物，已得到越来越多的学者认可，术前治疗时，推荐进行基因检测并根据基因检测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于肿瘤进展的患者，应综合评估病情，对于可以手术的患者，及时停用药物，及早进行手术干预。对于不能手术的患者，可以按照复发/转移患者采用二线治疗。在《中国胃肠道间质瘤诊治共识（2017年版）》中也提出如何在显微镜下对术前治疗的标本进行组织学疗效的判断，伊马替尼的血浆浓度与组织学疗效是否存在相关性？伊马替尼浓度与术前治疗有何相关性？术前血药浓度高的患者是否术后预后更好？这些都是需要积极探索的问题[4]。

3伊马替尼血药浓度监测的意义

3.1依从性的影响  对于GIST患者来说，良好的依从性对病情的控制有着积极的意义，GIST患者的复发时间间隔较短与停用伊马替尼有关。且在伊马替尼辅助治疗失败后，再次引入伊马替尼对GIST患者治疗仍然有效，同样可以控制疾病进展的时间[14]。有研究证实[15]，伊马替尼对疾病进展具有很好的控制作用，而且针对术前辅助治疗的GIST患者来说，良好的依从性同样可以控制肿瘤的进展，为后期手术创造条件。从某种程度上来说，依从性可以与开发一种治疗胃肠道间质瘤的新药有着同等重要的作用。由此可见，较好的依从性对GIST患者的疾病控制具有重要意义。

3.2血药浓度监测的意义  伊马替尼被用作晚期复发和不可切除转移患者的一线药物，仍是中高危复发风险患者术后的一线辅助药物[4]。相同的危险程度GIST患者，在服用伊马替尼相同剂量的情况下，疗效往往不尽相同，而且毒副反应也相差较大，其主要原因是不同GIST患者伊马替尼的血药浓度不同。同时，伊马替尼的血药浓度受多种因素影响，包括個人的身体状态、营养状况、肝肾功能等，因此不同的GIST患者在服用伊马替尼相同剂量的情况下，有的患者因血药浓度过高导致副反应太大，有的患者因血药浓度过低而导致疗效不佳，因此在保证最大疗效的同时，减少毒副反应带来的影响变得非常重要。在《中国胃肠道间质瘤诊治共识（2017年版）》 指出，治疗GIST初始剂量为400 mg/d，但是针对国外GIST患者得出的数据，鉴于中国人与国外人的差异性，这一结果是否适合中国人还有待研究;且一部分GIST患者在服用伊马替尼的剂量低于400 mg/d的情况下，血药浓度仍大于1100 ng/ml，副作用较小。相关研究指出[16]，伊马替尼400 mg治疗晚期GIST患者，可以通过监测血液中药物的浓度来了解疾病进展的原因，比如依从性下降、不规律的服药等;对于有严重药物不良反应的患者，通过血浓度监测了解不良反应与血药浓度是否有密切关系，在保证有效血药浓度的前提下，适当减量治疗疾病，使患者的生活质量得到进一步提高。因此，对伊马替尼血药浓度的监测越来越受到重视。

综上所述，伊马替尼的治疗效果与接受伊马替尼治疗的GIST患者的血清药物浓度水平紧密相关，不同GIST危险度的患者可能需要不同的血清药物浓度，通过对伊马替尼血药浓度的监测可以提高GIST患者的依从性，从而改善患者的预后，对GIST患者的治疗具有积极作用。对于GIST患者来说，找到最大疗效而最小毒副反应的血药浓度只是时间问题。因此，伊马替尼血药浓度在指导GIST患者的治疗和预后中发挥着越来越重要的作用。

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收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-23

编辑/杜帆

作者简介：杨龙伟（1988.11-），男，重庆人，硕士，住院医师，主要从事胃肠间质瘤方向的研究

通讯简介：张军（1965.6-），男，重庆人，硕士，主任医师，主要从事胃肠间质瘤方向的研究