18例新生儿李斯特菌病的母婴临床分析

屈蕾，杨柳，王丽滨，杨军兰，谢云

西北妇女儿童医院医学检验中心，西安 710061

产单核细胞李斯特菌(下称李斯特菌)是一种革兰阳性杆菌，其感染可导致李斯特菌病，主要通过食用受污染的食品而传播。尽管李斯特菌病相对罕见，但病死率非常高(20%～30%)[1]。在欧洲，李斯特菌病的发病率为 0.1/100万～11.3/100万，约20%的病例涉及围生期妇女及新生儿[1]。新生儿李斯特菌病多由先天性感染引起，而细菌垂直传播是多数新生儿感染的原因。在英国，它是早发型新生儿感染的第三大常见病因，约62%的感染出现在生命前24～72 h[2-3]。新生儿李斯特菌病的发病率约为 8.6/10万，病死率高达20%～60%，且因李斯特菌有嗜神经系统的特点，新生儿感染后易患化脓性脑膜炎[4-6]。本研究对西北妇女儿童医院收治的18例患李斯特菌病新生儿进行回顾性分析，旨在明确新生儿李斯特菌病的临床特点、危险因素及预后，从而为李斯特菌病的诊断和治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2011年5月—2018年4月西北妇女儿童医院新生儿科收治的18例经血和(或)脑脊液培养阳性确诊为李斯特菌感染的新生儿及其母亲。

1.2 方法

回顾性分析18例患儿及其母亲的发病情况、临床表现、危险因素、抗生素治疗方案及结局。

2 结果

2.1 产妇

18例产妇的中位年龄为28岁[25～42岁；四分位距(interquartile range，IQR)：6.25 岁]。1例产妇有吸烟史，3例为乙型肝炎病毒携带者，5例患有妊娠糖尿病(其中1例合并甲状腺功能亢进)。15例产妇(83%)有临床表现，其中9例(50%)出现产前发热，8例(44%)伴有不规则腹痛，5例(28%)阴道出血或流液，5例(28%)胎膜早破，5例(28%)出现胎心异常。

12例有记录的产妇中，仅2例(17%)送检血培养标本，培养结果均为阳性。送检的胎盘组织病理结果显示，7例(58%)为急性绒毛膜羊膜炎。血常规检查显示，白细胞计数增高，为(11.1～18.8)×109/L；C反应蛋白明显增高，为 2.87～186.62 mg/L，中位数为 59.24 mg/L。11例(92%)产妇在产前接受了抗生素预防性用药，均包含头孢菌素类药物。2例在血培养报阳后调整抗生素为氨苄西林，另1例在血培养报阳后调整抗生素为美罗培南。所有产妇经治疗均好转或痊愈出院。结果见表1。

2.2 患儿

2.2.1 一般资料18例确诊李斯特菌病的新生儿中，10 例女性，8 例男性。12例(67%)为早产儿，中位胎龄为 35.5 周(29.7～39周；IQR：6.3 周)。10例(56%)为低体重儿，中位体重为 2 355 g(1 600～3 700 g；IQR：1 090 g)。结果详见表2。

2.2.2 临床特征18例确诊李斯特菌病的新生儿中，13例(72%)有临床表现，7例(39%)出现呼吸窘迫症，7例(39%)伴有不规则发热，9例(50%)存在羊水污染。16例(89%)为早发型病例，均发生于出生前24～48 h。16例(89%)为败血症，11例(61%)为化脓性脑膜炎，5例(28%)为肺炎。16例败血症中，3例为单纯性血流感染，8例同时合并化脓性脑膜炎，4例同时合并肺炎，1例同时合并3种感染；另2例为单纯化脓性脑膜炎。

10例(56%)患儿有神经系统后遗症，颅内B超、计算机断层扫描(computed tomography，CT)及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示颅内出血6例、脑积水3例、侧脑室增宽4例、早产儿脑损伤5例及脑改变3例。此外，9例(50%)可能有先天性心脏病，心脏彩超提示卵圆孔未闭8例、动脉导管未闭2例、房间隔缺损1例。早产儿视网膜病变筛查提示双眼视网膜未完全血管化2例。

2.2.3 实验室检查实验室检查结果见表3、4。血常规检查结果显示，白细胞计数、单核细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值及C反应蛋白大多呈增高趋势，血小板计数除2例因并发症所致明显减低外(<50×109/L)，其余基本正常。对白细胞分布范围进行分析，发现多数患儿(45%)的白细胞计数为(20～29)×109/L。

16例(89%)患儿接受脑脊液检查，结果显示白细胞计数明显增高，为(102～3 802)×106/L，中位数为802×106/L；蛋白大多增高，为 0.02～4.27 g/L，中位数为 1.5 g/L；葡萄糖明显降低，为 0.04～2.75 mmol/L，平均为(1.5±0.9) mmol/L。

2.2.4 李斯特菌病确诊依据18例患儿标本全部培养出李斯特菌，标本来源为血液16例、脑脊液6例、胃液1例。

表1 18例新生儿母亲临床资料

Tab.1 Characteristics of mothers of 18 neonates

No.Age (year)PresentationMedical historyFIUDWBC(×109/L)CRP(mg/L)PCT(μg/L)DiagnosisPre-deliveryantibiotic(s)125Abdominal pain 6h, fever (T 38.3 ℃) 2 d, vag. bleed, DFM 2dHBV carrierYes16.844.50NRPreterm labour, acute cho-rioamnionitisCefoperazone+ metronidazole238Abdominal pain, DFM 1dGDNo12.32.87NRPreterm labourCefazolin325Vaginal discharge 8 h, PRM, prenatal (T 37.8 ℃) and postpartum (Tmax 39.5 ℃) fever for 2 dHBV carrierNo16.584.660.37Preterm labour, acute cho-rioamnionitisCefazolin, imipenem 427Vaginal discharge 3h, abdominal pain for 1d, PRMSmoking historyNo15.836.93NRPreterm labour, acute cho-rioamnionitisCefazolin, cefoperazone526Abdominal pain for 5 hNYesNRNRNRNRNR642Vaginal bleed for 3 d, abdominal pain, fever (Tmax 39.9 ℃), respiratory tract infectionGD, hyperthyroidismYes16.840.51NRPreterm labourCefazolin731NormalNNo13.216.21NRNormalNone835Abdominal pain for 9 h, fever 10 h, PRMNYes18.1186.620.13Acute chorioamnionitisCefuroxime+metronidazole934DFM 1 dGDNo14.892.18<0.05Preterm labour, acute cho-rioamnionitisClindamycin, cefoperazone1028Intrapartum and postpartum fever (Tmax 40 ℃)NYesNRNRNRNRNR

(续表1)

N: normal; DFM: decreased fetal movements; PRM: premature rupture of membranes; GD: gestational diabetes; NR: not recorded; Mec: meconium; FIUD: fetal distress in uterus; WBC: white blood cell; CRP: C-reactive protein; PCT: procalcitonin.

表2 18例新生儿临床资料

Tab.2 Characteristics of 18 neonatal cases of listeriosis

No.SexBirth Weight (g)Gestation(week)PresentationCulture siteHospital stay (d)DiagnosisInitial antibioticSwitch antibioticOutcome1F1 80034Respiratory distressBlood, gastric juice7Septicaemia, pneumoniaPiperacillin Add amoxicillin, meropenemDischarged2M2 68035.1Fever (Tmax 38.5 ℃) 0.5 d Blood17SepticaemiaPiperacillinNoCured3F2 31034.4Neonatal asphyxia, pale com-plexion, respiratory resus-citation, oxygen maskBlood24Septicaemia, pneumoniaPenicillin+ cefatriaxoneCefatriaxone, meropenemImproved4M1 67030.0Respiratory distressBlood9Septicaemia, purulent meningitiscefoperazone+ penicillinVancomycinDischarged5F2 40037.9Fever (Tmax 38.4 ℃), dysp-nea, obnubilationBlood1Septicaemia, shock, DIC, respiratory failureCefotaximePenicillinGiven up6F1 60029.7NoneBlood50Septicaemia, purulent meningitisPiperacillin, penicillin+ cefatriaxoneMeropenem+ ampicillinImproved, transfered treatment7M2 80038.6Fever (Tmax 39.5 ℃)Blood, CSF49Septicaemia, purulent meningitisPiperacillin, ampicillinPenicillin+ meropenem+ vancomycinImproved8F2 80037.6NoneBlood15Pneumonia, septicaemiaPiperacillinNoCured9F2 28032.1NoneBlood21SepticaemiaPiperacillinAmpicillinImproved

(续表2)

F: femal; M: male; CSF: cerebrospinal fluid.

表3 18例新生儿实验室检查资料

Tab.3 Laboratory data of 18 neonates

Laboratory findingsRange (min, max)MedianPeripheral bloodWBC (×109/L)(6.4, 127.1)25.7Mononuclear (%)(5.5, 24.9)14.4N/L(0.5, 12.1)2.2PLT (×109/L)(11, 570)328CRP (mg/L)(6.03, 200.80)67.26Cerebrospinal fluidWBC (×106/L)(33, 3802)317Neutrophil (%)(0, 76)35Mononuclear (%)(24, 100)65Protein (g/L)(0.02, 4.27)1.50Glucose (mmol/L)(0.04, 2.75)1.60Cl (mmol/L)(36.8, 132.2)125.3

WBC, white blood cell; CRP, C-reactive protein; PLT, platelet.

表4 18例新生儿白细胞计数分布范围构成比

Tab.4 Composition ratio of distribution range of white blood cell count in 18 neonates

WBC (×109/L)Neonatal caseNeonatal composition ratio (%) 6-921110-1921120-2984530-3921140-4921150-590060-128211Total18100

2.2.5 治疗及转归针对新生儿李斯特菌病，经验性初始抗生素选择为：哌拉西林/他唑巴坦钠单药6例、联合青霉素1例、联合氨苄西林1例、联合美罗培南1例，头孢曲松钠联合青霉素4例，头孢哌酮/舒巴坦钠联合青霉素2例，拉氧头孢联合青霉素2例，头孢噻肟钠1例。明确病原体后，对14例患儿针对性地调整了抗生素用药。

18例患儿中，1例因败血症出现休克、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、呼吸衰竭等并发症，家属放弃抢救。3例症状较重(1例败血症合并肺炎，同时伴有颅内感染；2例败血症合并化脓性脑膜炎同时伴有先天性心脏病)，在了解病情后家属要求出院。其余14例经积极救治均好转或痊愈出院。

3 讨论

李斯特菌通过激活T细胞介导免疫，在细胞因子白细胞介素18(interleukin 18，IL-18)作用下，吸引巨噬细胞聚集并局部增生，形成炎症性肉芽肿而清除细菌，而记忆T细胞可提供一种获得性的对李斯特菌感染的抵抗力，因此细胞免疫功能低下及使用免疫抑制剂者易感染李斯特菌[7]。李斯特菌侵入人体后是否致病与宿主免疫状态有关，这也就解释了为何李斯特菌病与恶性肿瘤、免疫抑制治疗、艾滋病患者及孕妇和新生儿有关[8]。妊娠期李斯特菌病是一种食源性疾病，母亲感染后呈非特异症状或无症状，其垂直传递给新生儿可造成流产、死产、胎儿死亡、早产等不良妊娠结局。由于回顾性研究的局限性，本研究未能对感染李斯特菌新生儿的母亲进行饮食方面危险因素的分析。

本研究18例孕妇中，绝大多数有临床症状，以发热、腹痛最为常见，10例合并胎儿宫内窘迫，5例胎膜早破，14例急行剖宫产术。58%的产妇术后发生急性绒毛膜羊膜炎，这是因为李斯特菌有嗜胎盘特性，很容易引起妊娠期宫内感染，可透过胎盘屏障侵犯胎盘导致小脓肿、绒毛膜羊膜炎[9]。妊娠期李斯特菌病的非特异性临床表现导致部分孕产妇未进行深入检查及接受产褥期感染治疗，所幸所有产妇经积极治疗均好转或痊愈出院。

新生儿李斯特菌病可分为早发型和晚发型，取决于出生后症状的发展时间[10-11]。早发型的发病时间在出生后第1～6天，其中早产儿多见。本研究18例患儿中，16例为早发型，全部发生于出生前 24～48 h，临床表现以败血症和化脓性脑膜炎为主，其次为肺炎。18例患儿中，2/3为早产儿，提示早产可能是李斯特菌感染的危险因素。本组16例早发型新生儿的母亲中，1例有吸烟史，3例为乙型肝炎病毒携带者，5例患有妊娠糖尿病(其中1例合并甲状腺功能亢进)。有研究表明，妊娠期糖尿病产妇及其新生儿的免疫功能受损，且以细胞免疫受损为主[12]，从而增加了李斯特菌的易感性；而单纯乙型肝炎病毒感染或吸烟是否为孕妇感染李斯特菌的危险因素还有待进一步研究。晚发型的发病时间一般在出生后第7～28天，多发于足月儿。2例晚发型病例出现症状均在1周左右(1例在第7 天，1例在第8天)，且均为无症状产妇所生的足月新生儿，与以往文献报道一致[13-14]。研究表明，李斯特菌可直接通过血-脑屏障进入脑实质及脑干，引起脑膜脑炎及脑干脑炎，存活患儿中30%～50%伴有严重的神经系统后遗症，病死率很高(约20%)[13,15]。本研究中，56%患儿神经系统受到损害，50%可能有先天性心脏病，随访发现18例新生儿李斯特菌病的病死率为22%。

18例患儿中，临床表现以呼吸窘迫和发热最常见。实验室检查显示，外周血白细胞计数、单核细胞百分比、中性粒细胞/淋巴细胞比值及C反应蛋白等指标大多呈增高趋势，血小板计数无显著改变；脑脊液检查以白细胞增多、蛋白增高，葡萄糖降低为主。14例患儿住院时间均在14 d以上，最长50 d，平均 29.5 d。通过比较，发现患儿体重越低、胎龄越小，其住院时间越长；相同条件下出生后有症状的患儿较无症状的患儿住院时间长。

新生儿李斯特菌病是少数几种抗生素治疗可改善预后的先天性感染之一[16-17]。李斯特菌对头孢菌素类天然耐药，氨苄西林和青霉素是治疗李斯特菌的一线药物，对青霉素过敏者首选复方磺胺甲唑。本研究中李斯特菌的药敏结果显示，对氨苄西林、青霉素、复方磺胺甲唑和美罗培南的敏感率为100%。李斯特菌感染的新生儿母亲中，1例未接受产前抗生素预防用药，11例在初始经验性抗感染治疗中使用了头孢菌素类药物。新生儿初始经验性抗感染中，9例选择头孢菌素，9例选择哌拉西林，61%同时联合青霉素、氨苄西林或美罗培南中的一种。在孕产妇产褥感染的临床治疗中，并未将李斯特菌作为重点覆盖的病原菌，故未经治疗或接受了不恰当治疗的母亲，其新生儿感染李斯特菌后预后较差。

尽管李斯特菌病相对少见，但仍要加强认识并改进预防策略。因此，对妊娠期出现不明原因发热和(或)胃肠道症状及伴或不伴有李斯特菌感染的所有病例，都应采取适宜的抗生素预防策略，以防止李斯特菌感染。同时，通过产前咨询和宣教，提高大众对食源性疾病风险的认识，以正确预防妊娠期李斯特菌病。怀疑存在相关感染时，应积极送检标本并经微生物学确证，采取针对李斯特菌的有效治疗，而恰当、及时的治疗对获得良好的母婴结局是十分必要的。