148例孤立性肺结节临床资料分析

石新林 徐兴祥 杨慧俐

1扬州大学医学院225001；2苏北人民医院呼吸内科，扬州225001；3大连医科大学116041

孤立性肺结节是指肺内单发、边界清楚，最大直径＜30 mm、长径与短径之比≤1.5的类圆形病灶，周围被正常肺组织包绕，不伴有肺不张、阻塞性肺炎、肺门肿大淋巴结及胸腔积液[1]。随着人们健康意识的提高和胸部高分辨率CT的广泛应用，越来越多的孤立性肺结节被发现，准确判断孤立性肺结节良恶性性质成为临床医师所需要解决的问题。目前临床医师着重于对孤立性肺结节影像学资料分析，对于患者其他临床资料重视不够，因此在判断孤立性肺结节良恶性的时候有必要将患者所有临床资料综合分析。孤立性肺结节一般分为良性和恶性。良性结节包括炎性假瘤、结核、真菌性肉芽肿、错构瘤及硬化性血管瘤等；恶性结节包括腺癌、鳞癌、类癌等，尤以腺癌多见。早期肺结节患者通常无明显临床表现及症状，仅少数患者可表现为咳嗽或伴有痰中带血，且因为结节较小，影像形态特点多样，肺穿刺活检难度大，痰液检查及纤维支气管镜检查阳性率低，临床诊断困难。因此，本研究通过分析148例孤立性肺结节患者的临床资料，筛选出恶性孤立性肺结节的危险因素，为临床医师判断良、恶性孤立性肺结节提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年1月至2018年6月就诊于苏北人民医院的148例孤立性肺结节患者，病灶均经纤维支气管镜活检、肺穿刺或手术切除并且有明确病理诊断，有完整的一般、影像学及血清学指标资料。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)肺实质内直径≤3 cm的圆形或椭圆形肺内病灶，不伴有肺门和纵隔淋巴结肿大、肺不张、胸腔积液、肺炎；(2)术前3 d内完善胸部高分辨率CT及相关血清学指标；(3)经体格检查及辅助检查未发现有远处转移者；(4)术前未接受化放疗，有明确的病理诊断。排除标准：(1)＞3 cm肺实质内肿块；(2)有远处转移者；(3)术前接受放化疗者；(4)信息记录不完善或丢失者。本研究经医学伦理委员会批准，并取得患者口头知情同意。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料采集 记录每位患者的性别、年龄数据，仔细询问患者既往史、个人史、家族史等临床资料。

1.3.2 实验室检查 所有患者入院3 d内完善血常规、肝肾功能、电解质、呼吸系统肿瘤指标检查。所有患者空腹≥8 h，于次日清晨采取静脉血，常规送往检验科对肝肾功能、电解质及呼吸系统肿瘤指标进行测定。

1.3.3 影像学检查 所有患者行纤维支气管镜、肺穿刺或外科手术前，均常规行胸部CT检查，由2位影像科副主任及以上医师分析患者影像资料，记录结节位置及最大直径，统计其分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征。如遇分歧经讨论一致后决定。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行处理。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用t或t'检验；计数资料以例数和率表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。将筛选出有差异的统计学指标进一步采用多因素logistic逐步向前LR法分析筛选恶性肺结节独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共有148例孤立性肺结节患者纳入本研究，其中男59例 (39.9%)，女89例(60.1%)，年龄范围为25～83岁，年龄 (55.59±11.92)岁。经纤维支气管镜活检1例，肺穿刺活检3例，外科手术切除144例。病理结果显示良性40例 (27.0%)，恶性108例 (73.0%)。良性结节包括炎症 (8例，5.4%)、软骨瘤 (3例，2.0%)、肉芽肿 (11例，7.4%)、硬化性血管瘤(3例，2.0%)、炎性假瘤 (4例，2.7%)、错构瘤(9例，6.1%)、孤立性纤维瘤 (1例，0.7%)、纤维结缔组织 (1例，0.7%)。恶性结节包括腺癌(102例，68.9%)、鳞癌 (2例，1.4%)、类癌 (1例，0.7%)、原位癌 (3例，2.0%)。

既往吸烟者33例 (22.3%)，不吸烟者115例(77.7%)。既往有肿瘤病史者17例 (11.5%)，无肿瘤病史者131例 (88.5%)。有家族肿瘤史者5例 (3.4%)，无家族肿瘤史者143例 (96.6%)。统计分析显示，良恶性肺结节患者性别、年龄、既往肿瘤史差异有统计学意义 (P值均＜0.05)，而吸烟史及家族肿瘤史差异无统计学意义，见表1。

2.2 影像学特征 结节最大直径范围为5.5～29 mm，最大直径 (15.07±6.59)mm，其中≤10 mm者50例 (33.8%)，＞10 mm且≤20 mm者62例 (41.9%)，＞20 mm者36例 (24.3%)。结节位于左肺者67例 (45.3%)，位于右肺者81例(54.7%)。结节位于两肺上叶者81例(54.7%)，位于非两肺上叶者67例 (45.3%)。有毛刺征者58例 (39.2%)，无毛刺征者90例(60.8%)。有分叶征者51例 (34.5%)，无分叶征者97例 (65.5%)。有胸膜凹陷症者40例 (27.0%)，无胸膜凹陷症者108例 (73.0%)。有血管集束征者103例 (69.6%)，无血管集束征者45例(30.4%)。统计分析显示，良恶性肺结节患者结节最大直径、位于两肺上叶、毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、血管集束征差异有统计学意义 (P值均＜0.05)。依据结节最大直径分成≤10 m组、＞10 mm且≤20 mm组、＞20 mm组，3组之间在良恶性肺结节中差异有统计学意义 (χ2=6.847，P＜0.05)。两两比较中，≤10 mm组与＞10 mm且≤20 mm组、≤10 mm组与＞20 mm组良恶性肺结节比较差异有统计学意义 (P＜0.05)，而＞10 mm且≤20 mm组与＞20 mm组良恶性肺结节比较差异无统计学意义。见表2。

表1 良恶性肺结节患者一般资料的比较

2.3 肿瘤标志物 统计分析显示，良恶性肺结节患者癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶 (neuron specific enolase，NSE)、胃泌素释放肽前体 (precursor of gastrinreleasing peptide，proGRP)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)差异均无统计学意义 (表3)。

2.4 多因素分析 年龄、性别、结节最大直径、血管集束征在良恶性肺结节中差异有统计学意义(P值均＜0.05)，见表4。

表2 良恶性肺结节患者肺结节影像学资料的比较

3 讨论

肺癌的发病率和病死率在全球恶性肿瘤中居于首位。随着人们健康意识的提高和胸部高分辨率CT的广泛应用，越来越多的孤立性肺结节被发现，如何正确判断肺结节良恶性成为当今肺癌早期诊断的难点和热点。目前国内许多大型三甲医院均成立肺结节多学科讨论中心，呼吸科、肿瘤科、胸外科、影像科、病理科等多学科联合参与为正确辨别结节性质提供便利。通过总结归纳患者临床病史资料，结合相关辅助检查，筛查恶性肺结节高危因素，为临床医师判断肺结节提供依据。

表3 良恶性肺结节患者血清肿瘤标志物的比较 (μg/L，±s)

表3 良恶性肺结节患者血清肿瘤标志物的比较 (μg/L，±s)

组别 例数 癌胚抗原 神经元特异性烯醇化酶 胃泌素释放肽前体 细胞角蛋白19片段良性肺结节组 40 2.17±1.49 14.05±4.64 45.75±14.22 1.88±0.78恶性肺结节组 108 2.53±2.83 14.46±5.54 41.85±13.31 2.76±6.69 t值 -0.75 -0.421 1.553 -0.837 P值0.453 0.674 0.123 0.404

表4 logistic多因素回归分析结果

从一般资料来看，恶性肺结节中，腺癌构成比例高居首位。单因素分析显示，性别、年龄、肿瘤史与肺结节良恶性显著相关，良恶性肺结节患者吸烟史、家族肿瘤史差异无统计学意义。性别为女性，年龄越大，肺结节恶性概率越大，且多因素分析显示性别、年龄是恶性肺结节独立危险因素，这与Yang等[2]研究相一致。另外许多研究表明吸烟史是恶性肺结节独立危险因素，因本研究中女性患者比男性多，中国女性吸烟人数少，考虑统计学存在偏倚，下一步研究计划拟纳入被动吸烟史、厨房油烟刺激及居住周围环境空气质量评估。

从影像学资料来看，良恶性肺结节患者结节最大直径、位于两肺上叶、毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、血管集束征差异有统计学意义，多因素logistic分析显示结节最大直径是独立危险因素。一项meta分析显示，最大直径≤5 mm孤立性肺结节恶性概率为0%～1%，＞5 mm且＜10 mm为6%～28%，≥20 mm为64%～82%[3]。本研究依据最大直径分为≤10 mm组、＞10 mm且≤20 mm组、＞20 mm组，3组之间在良恶性肺结节中差异有统计学意义。且≤10 mm组与＞10 mm且≤20 mm组、≤10 mm组与＞20 mm组良恶性肺结节比较差异有统计学意义。因此，随着直径的增大，肺结节恶性概率增高。另外，本研究显示结节位于两肺上叶是恶性肺结节危险因素，Horeweg等[4]也同样报道这一情况，这可能由于上叶支气管空气引流不畅，致癌物质易于在此处沉积所致[5]，著名的Mayo模型及Brock模型纳入此因素用来预测肺结节恶性概率[6-7]。

单因素分析显示分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征在良恶性肺结节中差异有统计学意义。分叶征是指结节边缘凹凸不平的分叶状轮廓，可能是由于肿瘤在肺内的生长方式不同、不同方向生长速度不同及受周围组织或器官的阻挡、限制有关[8]。根据结节分叶的弧弦距与弦长比值的大小将分叶分为三类：弧弦距与弦长比值≥0.4为深分叶，＞0.2且＜0.4为中分叶，≤0.2为浅分叶。崔军胜[9]研究表明，深分叶常见于恶性结节，浅分叶常见于良性结节。毛刺征是指胸部CT肺窗层面结节边缘向肺周围实质伸展的、不与胸膜相连的放射状无分支线状影，根据其长短可分为长毛刺 (≥5 mm)和短毛刺 (＜5 mm)，根据其宽度可分为细毛刺 (≤2 mm)和粗毛刺 (＞2 mm)。短细毛刺征常见于恶性肺结节，其机制可能是肿瘤细胞向邻近血管鞘、局部淋巴结浸润或促结缔组织生成反应形成的纤维带，良性结节如炎性假瘤、结核球可表现为长毛刺。沈爱军等[10]研究发现恶性结节短毛刺征比例高于良性结节。一般认为同时存在分叶征和毛刺征提示肺结节处于膨胀状态，这有益于恶性肺结节诊断，而当临床医师判断肺结节处于皱缩状态时有利于良性肺结节诊断。胸膜凹陷征又称为兔耳征、尾征或者胸膜尾征，是指胸膜与结节之间的线性或三角形影，伴或不伴有胸膜增厚。依据其影像学特点可分为典型胸膜凹陷征和非典型凹陷征。典型凹陷征表现为结节与胸膜之间呈线状影，伴有小三角形影或喇叭口影，邻近胸膜增厚不伴有粘连；非典型胸膜凹陷征表现为典型胸膜凹陷征伴有邻近胸膜增厚粘连，结节与胸膜之间线状影粗细不均。么娜和刘巍[11]研究发现恶性肺结节胸膜凹陷征比例明显高于良性肺结节。血管集束征是指表现为肺结节周围一支或几支血管到达瘤体内或在瘤体边缘截断或穿过瘤体的现象，其机制可能是肿瘤组织向血管支气管鞘或小叶间隔生长，瘤体内纤维组织增生或瘢痕形成，牵拉邻近血管向瘤体集中所致。张茜茜等[12]通过分析86例肺结节胸部CT影像发现良性病变中血管集束征比例显著低于肺癌或癌前病变。本研究通过单因素和多因素logistic回归分析均发现血管集束征是恶性肺结节独立高危因素，尤其是伴有血管影明显增粗高度提示恶性可能。综上所述，通过胸部CT检查综合分析结节最大直径、分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征像有利于肺结节良恶性诊断。

从血清肿瘤标记物来看，CEA、NSE、proGRP、CYFRA21-1在良恶性肺结节中差异无统计学意义。也有文献报道，CEA、CYFRA21-1在良恶性肺结节中差异有统计学意义[13]。但目前血清学肿瘤标记物在鉴别良恶性肺结节方面敏感度及特异度较低，需另外寻求如肺泡灌洗液中肿瘤标记物、端粒酶、异倍体及循环肿瘤细胞等指标帮助诊断。

孤立性肺结节性质判定是临床医师需要解决的难点和热点问题，通过筛查良恶性肺结节的高危因素，有助于临床医师作出正确判断。本研究结果显示性别、年龄、结节最大直径、血管集束征是恶性肺结节独立因素。本研究也存在一些不足，如样本量较少，纳入因素不够全面。下一步计划拟增加样本数量，纳入二手烟、厨房油烟刺激、居住周围环境、胸部增强CT值、PET CT影像及肺功能等影响因素。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突