参丹散结胶囊联合多针扇形交叉立体定位射频消融术治疗老年结直肠癌肝转移临床研究*

王向阳,樊 萍,樊橡伟△

1.陕西省咸阳市妇幼保健院 (咸阳 712000);2.陕西省咸阳市第一人民医院(咸阳 712000)

结直肠癌是临床死亡率及发病率均较高的消化系统恶性肿瘤之一，患者早期症状不典型，故超过18 %的患者确诊时已出现肝脏转移，此时患者治疗难度大、生存质量低且预后较差[1]。目前，临床对于结直肠癌肝转移的治疗多以肝段或楔形切除术、射频消融、肝动脉栓塞化疗及全身化疗为主，其中肝段或楔形切除术是最佳治疗方法，但对于老年患者而言，常因自身体质较差，或伴有基础疾病而无法接受常规手术治疗[2]。对于该部分无法耐受手术的老年患者，临床则多采用射频消融对其进行治疗，但常规射频消融存在着对直径较大病灶消融不充分等不足，尚需要进行优化[3]。多点扇形立体定位单极冷循环射频消融术具有安全可靠、热传导快、肝组织不碳化及治疗时间短的优点，可有效消融体积较大的肿瘤病灶[4]。大量临床研究结果表明，中医药与常规西医学手段联合用于多种恶性肿瘤的治疗常较单一西医治疗具有更优的疗效[5]。参丹散结胶囊具有理气化痰、益气健脾等功效，常用于肝癌、结直肠癌、胃癌及非小细胞肺癌的辅助治疗[6]。为此，本课题组观察了参丹散结胶囊联合多针扇形立体定位单极冷循环射频消融术治疗老年结直肠癌肝转移的效果，期望为探讨该疾病的中西医结合治疗方法提供依据。

资料与方法

1 一般资料 选取2012年1月至2015年1月我院收治的224例老年结直肠癌肝转移患者纳入本研究，并采用随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组112例。观察组男性58例，女性54例;平均年龄(63.5±3.7)岁;平均病程(1.3±0.4)年;TNM分期:I期41例，II期46例，III期25例。对照组男性57例，女性55例；平均年龄(64.8±4.1)岁；平均病程(1.4±0.2)年；TNM分期:I期39例，II期47例，III期26例。两组患者一般情况及KPS评分，平均年龄，肝转移病灶数目，原发灶分化情况，疾病分期，肝转移病灶大小，基础疾病，原发灶位置均基本一致(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①采用《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[7]中相关标准，并根据影像学与病理学检查结果，诊断为结直肠癌肝转移的患者；②年龄在60～75岁之间的老年患者；③预计生存时间≥3个月，且KPS评分≥70分的患者；④无法耐受常规手术治疗的患者;⑤参与本研究前未接受其他治疗的初治患者；⑥有可测量病灶且病灶直径小于7 cm的患者；⑦我院伦理委员会批准，本人同意参与本项目研究，并签署知情同意书的患者。

排除标准：①合并患有胰腺癌、胆囊癌、胃癌等其他类型恶性肿瘤的患者；②合并患有严重风湿性心脏病、重度心力衰竭、严重脑梗死及脑出血等严重心脑血管疾病的患者；③合并患有严重精神分裂症、严重抑郁症及严重焦虑症等精神疾病的患者；④合并患有阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的患者；⑤合并患有乙型肝炎、肝硬化及慢性肾衰竭等严重肝肾疾病的患者；⑥药物过敏的患者；⑦存在严重凝血障碍等射频消融禁忌症的患者；⑧出现远处转移的患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：治疗前，采用常规超声法对患者病灶进行探测及定位，设计肿瘤类球形立体模型，并根据立体模型合理设计患者的穿刺线路，根据病灶的大小,分别设计2针法、3针法及4针法治疗转移灶直径<3 cm、转移灶直径3～5 cm及转移灶直径>5 cm的患者，使穿刺布针呈扇形。

两组患者均进行多针扇形立体定位单极冷循环射频消融术治疗：转移灶位于Ⅵ、Ⅶ段的患者均取左侧卧位，而转移灶位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段的患者均取仰卧位，采用1 %利多卡因对肿瘤直径<3.0 cm的患者进行局部麻醉，采用硬膜外麻醉法对肿瘤直径≥3.0 cm的患者进行局部麻醉。麻醉后，根据患者病灶的大小及预先设计的个体化治疗方案,经导向器将射频电极穿刺到病灶中心，依次将冷循环泵与射频发生器开启，并加大射频发生器功率使病灶局部温度迅速增高，冷循环泵则应持续的将冰水泵入电极内置管中。射频治疗15 min后，对患者进行超声造影检查，以判断病灶是否完全灭活，若灭活不完全，则需重复以上操作，直至彻底灭活。射频消融结束时，应缓慢的退出电极,并使针道凝固,以防止针道出血及癌细胞转移,最后关闭射频仪及冷循环水泵。术后采用常规护肝、保肝、抗感染及补液等支持治疗。采用DA-3D型彩超仪,探头频率设置为3.5 MHz,配备经皮穿刺导向器;VI9-02型冷循环射频治疗仪(美国博安达生物科技公司)，消融频率设置为500 kHz，功率设置为100 W，射频电极长度15.0 cm，裸露尖端部分2.0 cm;单点消融时间10 min/次，射频电极治疗温度设置为70 ℃，1 次射频有效区域直径3.0 cm。术后1周开始，口服给予等量安慰剂。

2.2 观察组：术后1周开始，给予参丹散结胶囊(国药准字Z20040121；规格：0.4 g/粒) 口服,药物组成：人参、生黄芪、白术、鸡内金、瓜蒌、清半夏、厚朴、枳壳、郁金、丹参、全蝎、蜈蚣。口服,3次/d，每次6粒。连续治疗3个月。

3 观察指标

3.1 两组肝功能指标检测：治疗前及治疗3个月后，分别取两组患者静脉血，分离血清，采用全自动血液分析仪检测其中总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量。

3.2 两组免疫功能指标检测：治疗前后，分别取两组患者静脉血，采用流式细胞仪检测其中CD3+及CD4+含量，采用单向琼脂扩散法检测其中IgG、IgA及IgM含量。

3.3 两组术后并发症观察： 术后，对两组患者的并发症情况进行密切观察，主要指标包括发热、术后疼痛、术后感染、出血、胸腔积液、黄疸及腹水等。

3.4 两组远期疗效评价： 治疗后，对两组患者进行为期3年的随访工作，随访方式为电话随访，随访频率为3个月。随访时除仔细询问患者疾病恢复情况之外，同时还需督促患者保持充足睡眠、良好心态及健康作息方式等，观察患者1年生存率、3年生存率，无疾病进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)，其中PFS是指治疗开始至全身任何部位出现肿瘤进展所经历的时间，OS则是指从治疗开始至患者死亡的时间。

4 疗效标准 治疗3个月后，根据《实体肿瘤近期疗效的分级标准》[8]对两组患者的近期疗效进行评价，本研究中疗效等级分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总数×100%，客观缓解率=(CR+PR)/总数×100%。

结 果

1 两组近期疗效比较 见表1。两组患者均顺利完成多针扇形立体定位单极冷循环射频消融术治疗，术中未出现大出血及死亡等严重后果。3个月的治疗期内，观察组出现6例病例脱落，其中1例为患者自行更改治疗方案、2例为患者自愿退出、2例为患者不配合治疗、1例为患者中断治疗，有效病例106例；对照组出现7例病例脱落，3例为患者自行更改治疗方案、2例为患者自愿退出、2例为患者不配合治疗，有效病例105例。治疗后，观察组客观缓解率及疾病控制率分别为67.9 %和87.7 %，均显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2 两组肝功能指标比较 见表2。治疗前，两组TBIL、ALP、ALT及AST均基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组上述肝功能指标均显著降低，且观察组显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组近期疗效比较[例(%)]

注：与观察组比较，△P<0.05

表2 两组肝功能指标比较

注：同组内与治疗前比较，△P<0.05；与对照组治疗后比较，☆P<0.05

3 两组免疫功能指标比较 见表3。治疗前，两组CD3+、CD4+、IgG、IgA及IgM均基本一致(P>0.05)。治疗后，两组上述指标则均显著增高，且观察组均显著高于对照组(P<0.05)。

4 两组并发症比较 见表4。治疗后，两组发热、术后疼痛、术后感染、出血、胸腔积液、黄疸及腹水等并发症发生率均无明显差异(P>0.05)。

5 两组远期疗效比较 见表5。远期疗效观察结果显示，观察组1年生存率、3年生存率、PFS及OS均显著高于对照组(P<0.05)。

表3 两组免疫功能指标比较

注：同组内与治疗前比较，△P<0.05；与对照组治疗后比较，☆P< 0.05

表4 两组并发症比较[例(%)]

注：两组间总并发症比较，P>0.05

表5 两组远期疗效比较

注：与观察组比较，△P<0.05

讨 论

结直肠癌是老年人群中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率高居全部胃肠道肿瘤的第二位，肝脏转移是该疾病的治疗难点，亦是造成患者死亡的最常见原因之一，未得到有效治疗的老年结直肠癌肝转移患者五年生存率不足13%，而中位PFS仅为6.7个月，对患者的生命健康造成严重威胁[9]。目前，手术切除是治疗结直肠癌肝转移的首选方法，但由于老年患者出现肝转移时常已处于晚期阶段，病情复杂，且患者体质较差，多合并其他严重疾病，故超过87 %的老年患者无法接受手术治疗[10]。因此，如何对该部分无法耐受手术的老年结直肠癌肝转移患者展开行之有效的治疗是广大临床医师亟需解决的重大课题。

研究结果表明，常规射频消融时若电极周围的温度过高时,肿瘤病灶可出现碳化及结痂,引起局部电阻抗增高,并导致透热性降低等后果，严重影响治疗效果[11]。单极冷循环射频消融术是近年来临床常用的新型转移性肝癌治疗方法，该方法通过在电极中添加供冰盐水进出的温度探测器及微管，在治疗过程中流动的冰盐水可有效改善电极温度过高,防止电极周围组织电阻抗异常[12]。常规单极冷循环射频消融术多采用单针治疗，尽管该治疗方法较为简单高效，但仍存在着部分患者消融不完全，尤其是对于直径大于5 cm的病灶治疗效果较差，还需要对其进行优化[13]。多针扇形交叉立体定位单极冷循环射频消融术是在单极冷循环射频消融术基础上的一种改良型治疗方法，通过多针穿刺设计扇形消融范围，在最大程度消融病灶的同时保证患者肝脏的正常功能[14]。近年来最新研究结果表明，多针扇形交叉立体定位单极冷循环射频消融术治疗直径大于5 cm的病灶时完全消融率高达100%，远高于常规射频消融的45%，而对于直径不足5 cm的病灶，对于治疗转移性肝癌具有重要意义[15]。此外，射频消融治疗后坏死的病灶是一类有效的肿瘤疫苗,可有效刺激机体特异性T细胞的免疫应答作用，引起免疫功能指标含量的变化，而射频消融将肝脏中肿瘤细胞杀灭后，可造成肝脏自身的代偿作用，促进肝脏的自我修复功能，最终改善患者肝脏功能[16]。本研究中仅采用多针扇形交叉立体定位单极冷循环射频消融术治疗的对照组患者治疗后免疫功能明显增高，且肝功能治疗均明显降低，亦证实了上述结果。

大量临床研究结果显示，中医药治疗恶性肿瘤不仅可有效维持患者内环境的稳态，还能够充分调动机体自身的抗肿瘤因素，对于提高患者免疫功能，改善生活质量，缓解患者的痛苦等方面均具有重要意义[17-19]。参丹散结胶囊是一种临床常用的抗肿瘤中药制剂，主要由丹参、郁金、全蝎、厚朴、人参、瓜蒌、白术、黄芪、鸡内金、半夏、枳壳及蜈蚣等药材所组成，具有活血祛瘀、理气化痰及益气健脾等功效，临床常用于肝癌、结直肠癌等消化系统癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等恶性肿瘤的治疗[20]。本研究结果显示，观察组治疗后客观缓解率及疾病控制率均显著高于对照组，而各项肝功能指标及免疫功能指标改善程度均显著优于对照组，且1年生存率、3年生存率、PFS及OS均显著高于对照组，提示参丹散结胶囊可有效提高患者治疗效果，改善肝脏功能及免疫功能、延长患者生存时间，但对于改善术后并发症则并无明显作用。

综上所述，利用参丹散结胶囊联合多针扇形立体定位单极冷循环射频消融术治疗老年结直肠癌肝转移疗效较好，可有效改善患者肝功能、提高患者免疫功能、延长患者生存时间，值得进行深入研究。然而本研究对药物具体作用机制探讨不清楚，后期还需要进行深入研究。