血清同型半胱氨酸与癫痫患者认知功能损害的关系研究

张爽

【摘要】 目的：探究血清同型半胱氨酸與癫痫患者认知功能损害的关系。方法：选取2016年1月-2018年1月在本院进行治疗的癫痫患者135例作为研究对象，采用阿尔茨海默病联合会制定的认知功能损伤标准并根据其是否存在损伤将其分为损伤组（n=61）和非损伤组（n=74）。观察比较两组的生物指标水平，包括血清同型半胱氨酸（Hcy）、叶酸、维生素B12，MMSE评分情况及患者的Hcy水平与MMSE评分之间的相关性。结果：损伤组Hcy水平为（21.12±5.58）?mol/L明显高于非损伤组的（12.49±5.17）?mol/L，而叶酸及维生素B12水平分别为（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明显低于非损伤组的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L，差异均有统计学意义（P<0.05）。损伤组各项MMSE评分及总分情况均明显低于非损伤组，差异均有统计学意义（P<0.05）。当Hcy水平为15.0～20.0 ?mol/L或>20.0 ?mol/L时，其Hcy水平与MMSE评分均呈负相关（r=-0.360 0、-0.460 0，P=0.001 5、0.002 7）。结论：Hcy水平与患者神经损伤程度在一定条件下呈负相关关系，针对癫痫患者，临床能够通过对其Hcy水平进行检测，在一定程度上协助判断患者认知功能损害程度，以便及时采取相应干预措施，提高患者生活质量。

【关键词】 血清同型半胱氨酸; 癫痫; 认知功能

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between serum homocysteine and cognitive impairment in patients with epilepsy.Method：A total of 135 patients with epilepsy treated in our hospital from January 2016 to January 2018 were selected as the study objects.The cognitive impairment criteria formulated by the Alzheimers Disease Federation were used and according to whether there were impairments，they were divided into injury group （n=61） and non-injury group （n=74）.The levels of serum homocysteine （Hcy），folic acid，vitamin B12，MMSE score and the correlation between Hcy level and MMSE score between the two groups were observed and compared.Result：The level of Hcy in the injury group was （21.12±5.58） ?mol/L，which was significantly higher than （12.49±5.17）?mol/L in the non-injury group;the levels of folic acid and vitamin B12 were （12.33±2.68） ?g/L and （386.61±123.40） ng/L，which were significantly lower than （17.52±3.52） ?g/L and （665.25±234.25） ng/L respectively in the non-injury group，the differences were statistically significant （P<0.05）.The MMSE scores and total scores of the injury group were significantly lower than those of the non-injury group，the differences were statistically significant （P<0.05）.When Hcy was 15.0-20.0 ?mol/L or >20.0 ?mol/L，Hcy levels were negatively correlated with MMSE scores （r=-0.360 0，-0.460 0，P=0.001 5，0.002 7）.Conclusion：The level of Hcy is negatively correlated with the degree of nerve damage of patients under certain conditions.Therefore，for patients with epilepsy，the level of Hcy can be detected clinically to help judge the degree of cognitive impairment，so as to take timely intervention measures to improve the quality of life of patients.

【Key words】 Serum homocysteine; Epilepsy; Cognitive function

First-authors address：Beijing Daxing District Peoples Hospital，Beijing 102600，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.01.041

癫痫是由于脑内神经元突发异常放电，导致大脑功能出现暂时性功能障碍的疾病，目前我国癫痫发病率约为7%，同时有研究表明，30%～40%的癫痫患者伴有一定程度的认知功能损伤，严重影响患者日常生活[1]。已有研究表明，癫痫患者发生认知功能损伤与患者高同型半胱氨酸血症（HHcy）具有密切关联，后者能够使癫痫的发作频率及程度显著提高，进而影响患者认知功能[2]。近些年的研究有学者指出，癫痫患者体内同型半胱氨酸（Hcy）水平对其认知功能的损伤也具有一定的影响[3]。研究Hcy与该类患者认知功能损伤之间的关系，为临床对癫痫且伴有认知功能障碍的患者进行早期诊断，并采取有效措施进行干预提高理论依据。本次研究选取2016年1月-2018年1月在本院进行治疗的癫痫患者135例作为研究对象，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2018年1月在本院进行治疗的癫痫患者135例作为研究对象，其中男78例，女57例;年龄12～68岁，平均（31.52±3.28）岁;病程3～12年，平均（6.28±1.57）年;受教育程度：小学及以下66例，初中及高中31例，大学及以上38例，受教育时间平均（8.26±1.69）年。纳入标准：（1）均符合癫痫相应诊断标准;（2）均知晓本次研究、自愿参与并签署知情同意书;（3）均能够接受认知功能评估，并有效配合生物指标检测。排除标准：（1）在发生癫痫症状前即伴有其他疾病所导致的严重意识障碍;（2）伴有脑血管疾病，或因外伤等原因导致认知功能损伤;（3）在研究前已服用维生素B6、维生素B12及叶酸等可能对本次研究产生影响的药物;（4）在进行本次研究前伴有严重焦虑或抑郁症状。采用阿尔茨海默病联合会制定的认知功能损伤标准并根据其是否存在损伤将其分为损伤组（n=61）和非损伤组（n=74）。本研究已经医院伦理学委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 生物学指标检测 在患者入院时对其进行综合评估，并指导患者当天禁止食用高蛋白食物，于第2天清晨，抽取患者空腹静脉血4 mL，进行Hcy、维生素B12及叶酸检测，检测仪器为全自动免疫分析仪（由美国雅培公司生产），对Hcy检测采用金斯尔同型半胱氨酸检测试剂盒（由北京九强生物技术股份有限公司生产）。

1.2.2 认知能力评价 采用简易精神状态评价量表（MMSE）评分对患者的认知能力进行评价，项目包括注意力（3分）、定向力（包括时间及地点各5分）、计算力（3分）、记忆力（6分）及语言能力（8分）5个方面，共30题，答对1题记1分，打错或未答不计分，满分为30分，认知正常为27～30分;认知障碍为0～26分，其中轻度障碍21～26分，中度障碍10～20分，重度障碍0～9分，得分越高表明患者认知能力越高。

1.3 观察指标 观察比较两组的生物指标水平，包括Hcy、叶酸、维生素B12，MMSE评分情况及患者的Hcy水平与MMSE评分之间的相关性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;采用Pearson相關性分析患者的Hcy水平与MMSE评分之间的关系，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者的性别、年龄、病程、受教育程度及时间等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组生物指标水平比较 损伤组Hcy水平为（21.12±5.58）?mol/L明显高于非损伤组的（12.49±5.17）?mol/L，而叶酸及维生素B12水平分别为（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明显低于非损伤组的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L（P<0.05），见表2。

2.3 两组MMSE评分情况比较 损伤组各项MMSE评分及总分情况均明显低于非损伤组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 患者Hcy水平与MMSE评分的相关性分析 当Hcy<15.0 ?mol/L时，患者有65例，其Hcy水平与MMSE评分无相关性（r=-0.180 0，P=0.974 0）。当Hcy为15.0～20.0 ?mol/L时，患者有40例;当Hcy为>20.0 ?mol/L时，有30例，其Hcy水平与MMSE评分均呈负相关（r=-0.360 0、-0.460 0，P=0.001 5、0.002 7）。

3 讨论

癫痫作为常见神经系统疾病，其发病率仅次于脑卒中，具有反复发作等特征，对患者日常生活产生严重影响[4]。30%～40%的癫痫患者伴有不同程度的认知功能损伤，且认知损伤在癫痫发病早期即可出现，主要表现为对接收的信息处理较慢，反应较慢[5]，部分患者因认知损伤造成的痛苦甚至超过疾病本身，因此对癫痫患者进行治疗时，对其认知障碍等进行有效干预，避免其发生或降低其损伤程度对改善患者相应症状、提高生活质量具有重要意义。由于患者认知损伤具有不可逆性[6]，应在发病早期对其进行有效干预，使患者维持良好的认知功能水平，避免认知功能损伤进一步加重。Hcy作为含硫氨基酸的一种，能够对脑内皮质神经传导产生一定的刺激效果，进而提高内皮细胞的通透性[7-8]，加重癫痫发作的频率及程度。Hcy在机体内发生氧化，产生的过氧化氢及自由基对患者血管内皮造成进一步刺激[9]，更加强了患者脑器质性级功能性损伤的发展。同时，Hcy能够激活患者体内N-甲基D-天门冬氨酸受体，并进而产生神经细胞毒性物质，导致神经细胞受损或死亡[10-12]。已有研究表明，在癫痫患者体内Hcy水平显著高于健康人群[13-14]。抗癫痫药物可通过改变胃肠道的pH值来影响叶酸的吸收及其在胃肠道的运转，诱导叶酸相关代谢肝酶，比如细胞色素P450以及葡萄糖醛酸转移酶来影响叶酸代谢[15]。还可通过减弱N5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性影响B族维生素代谢[16-17]。此外，AEDs也可能通过其他一些间接的复杂机制导致血清Hcy升高，如反应性过氧化作用，细胞氧化应激机制，增加炎性介质的释放等[11]。

本次研究结果显示，损伤组各项MMSE评分及总分情况均明显低于非损伤组，差异均有统计学意义（P<0.05）;且损伤组Hcy水平为（21.12±5.58）?mol/L明显高于非损伤组的（12.49±5.17）?mol/L，而叶酸及维生素B12水平分别为（12.33±2.68）?g/L及（386.61±123.40）ng/L均明显低于非损伤组的（17.52±3.52）?g/L及（665.25±234.25）ng/L，差异均有统计学意义（P<0.05），证实了Hcy水平与患者认知损伤存在一定关联。对Hcy水平与患者认知损伤相关性进行研究，起初显示损伤组与非损伤组MMSE评分与其Hcy水平并未表现出相关关系，进一步研究发现，当Hcy水平<15.0 ?mol/L时，两指标虽无相关关系，但当患者Hcy水平≥15.0 ?mol/L时，患者的Hcy水平与MMSE评分呈负相关（P<0.05）。表明当患者Hcy升高到一定程度后，即达到临床检验的异常水平后，Hcy才与认知功能损伤有负性相关意义。即才能够通过检测患者Hcy水平达到对患者认知损伤程度的判断效果[12]。

有学者通过对患有阿尔茨海默病患者进行分析，按照其认知损伤程度将患者分为轻度、中度及重度，其患者Hcy水平分别为（14.67±5.15）?mol/L、（18.87±6.24）?mol/L及（23.68±7.09）?mol/L[17]，从另一方面证实了其Hcy水平与认知功能呈反比，也提示临床能够通过对患者Hcy水平进行检测，评估其认知损伤程度。张宁等[18]对189例癫痫患者进行研究，根据患者Hcy水平将患者分为正常组及高Hcy组，对两组患者认知功能进行比较，结果发现，正常组患者MMSE、抽象与命名能力及视空间能力检测结果等认知功能水平均显著优于高Hcy组，与本次研究结果基本相同。

癫痫患者不可避免地普遍需要长期治疗，服用抗癫痫药物可引起一系列代谢性机能障碍，导致血浆Hcy水平升高。流行病学研究表明，10%～40%的癫痫患者合并有高Hcy血症，高Hcy血症又会加重癫痫控制不良[19]。而癫痫发作控制不良进一步加重患者认知功能损害，形成恶性循环影响治疗效果和患者长期预后。因此，该试验结果提醒，临床对癫痫患者应关注其血清Hcy、叶酸、维生素B12水平，及时服用叶酸、维生素B12等药物降低血清Hcy水平，纠正高Hcy对脑功能的影响，对提高患者生活质量具有重要意义。有研究发现奥卡西平、左乙拉西坦对于血清Hcy、叶酸、维生素B12水平影响较小，对于已经存在高Hcy血症的患者，相对于经典的抗癫痫药物丙戊酸钠及卡马西平，选用奥卡西平或左乙拉西坦更为合适[20]。

综上所述，Hcy水平与癫痫患者认知损伤程度在一定条件下呈负相关关系，因此针对癫痫患者，临床上能够通过对其Hcy水平进行检测，在一定程度上预判患者认知功能，以便及时采取相应干预措施，提高患者生活质量，改善远期预后。

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（收稿日期：2018-06-15） （本文编辑：李莹莹）