免疫治疗结核病的应用评价及其临床进展

罗燕妮

【摘要】结核病为结核杆分枝杆菌引起的，属于慢性传染病。结核杆分枝杆菌可能侵害人体各个器官，但是主要侵犯肺部，称之为肺结核。近年来由于艾滋病高发和人类免疫系统缺陷等原因，结核病的发病率愈来愈高，结核病的临床治疗面临极大挑战，免疫治疗的方法是通过改善机体免疫功能从而提高结核病治疗效果，尤其对于免疫功能低下的患者在治疗结核病过程中显得及其重要，本文表述了结核病免疫治疗的应用评价及其临床进展。

【关键词】结核病;免疫治疗;临床进展

结核病作为慢性传染性疾病易感人群为青年人，其潜伏期为4～8周。结核病感染人群百分之八十发生在肺部，小部分发生在其他部位（脑膜、肠、骨骼、淋巴、腹膜、皮肤）等。结核病的传播途径为，人与人之间呼吸道传播，其感染源为接触结核病患者排菌，结核病的J临床症状为低热、咳嗽、全身乏力、咯血等。在抗结核病的新药出现前，提高患者机体免疫功能，对治疗结核病，是一个必不可少的治疗措施。本文就免疫治疗结核病的应用评价及其临床进展综述如下。

1.结核病免疫特点

结核病患者机体细胞免疫在抗结核菌感染中起到重要作用，其主要作用是免疫细胞（CD4+Thl），它通过分泌Thl型细胞因子（IFN-y、TNF-a、IL-2、IL-3、IL-4）等，激活机体巨噬细胞对抗胞内菌，同时巨噬细胞的活化将产生大量的活性氧和活性氮中间产物（ROI andRNI）是抗结核分枝杆菌的重要机制。同时越来越多的研究表明;细胞毒性T细胞（CD8+Tcl）在对抗结核分歧杆菌免疫也具有重要作用，起分泌的穿孔素、IFN-y和粒溶素能够有效消灭机体细胞内的分枝杆菌。但是运动型肺结核患者机体组织内IFN-y表现广泛，这表示Th1细胞因子可能参与结核病菌的免疫反应，或具有抑制性因素对抗Th1细胞功能。较强的Th2细胞能够对抗Thl细胞的免疫性，容易引起纤维化和免疫病理伤害。免疫细胞（CD4+Th2）分泌带有细胞因子（IL-4）可抑制喊巨噬细胞的消失，抑制T细胞（CD8+T）的过分繁殖。IL-y4因子对结核分枝杆菌感染有轻度抑制，而TNF-a的毒性明显减弱。因此Th2细胞因子反应不可直接保护Th1反应，反而促进Th1细胞因子的免疫效应。所以，调节T细胞亚群，在免疫耐受和免疫抑制中起到至关重要的作用。肺结核患者外周血T细胞明显偏高，IFN-y能够在患者病灶处调节T细胞数量，体外实验结果证明IFN-y能够显著降低T细胞数量。所以能够增加机体免疫功能或者对抗结核分枝杆菌免疫抑制，免疫治疗的疗程大大缩短，有效降低反复治疗和减少耐药性。

2.细胞因子

2.1结核保护性免疫中IFN-y因子发挥着非常重要的作用，它具有促进巨噬细胞活化、产生NO和超氧化物、降低体内PH值、促进溶酶体合成和吞噬体等作用。IFN-y因子具有治疗耐受性好、安全性高等特点，已成功应用于鸟分枝杆菌感染和麻风病的辅助治疗。IFN-y因子辅助治疗结核病的方法、途径和确切用途任需进一步探讨。

2.2吞噬细胞树突状细胞是细胞因子刺激后產生的，细胞因子刺激产生1L-2和细胞毒拮抗。缺乏IL-2的小鼠IFN-y反应减少，对结核分枝杆菌感染性增强，体外使用IL-2能有效降低小鼠荷菌量，提高生存率。IL-2和DNA疫苗同时使用对小鼠结核菌感染发挥良好效果。但是小剂量IL-2就能造成机体毒性反应，所以临床应用受限。

2.3 1L-4为Th2细胞的代表性因子，它与结核病的研究结论相矛盾，如对照鼠与实验鼠比较，其感染结核分枝杆菌后的荷菌量无明显差别。由于动物模型与人体的差别和细胞因子的复杂性，能否通过调整Th2细胞功能途径增加结核菌的保护性免疫还需要进一步研究。

3.结核基因疫苗（DNA疫苗）

目前结核病的免疫治疗方法是特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗两种，均有一定进展。世界瞩目的结核病DNA疫苗，DNA基因疫苗或者基因免疫已然成为结核病治疗的热门研究。DNA疫苗是将含有抗结核病的蛋白作为疫苗，直接导人机体细胞内，通过机体细胞系统合成抗体蛋白，诱导产生抗原蛋白，从而达到预防、治疗结核病的目的。有报道使用DNA疫苗对感染结核分枝杆菌的小鼠进行试验，诱导小鼠体内产生很强的细胞免疫反应，抵抗结核分枝杆菌的攻击。具体操作方法：在感染结核分枝杆菌的小鼠皮下注射DNA疫苗，其荷菌量明显下降。发现结核分枝杆菌蛋白中（A985B，MPT-64和MPT-83）的DNA疫苗与吡嗪酰胺和异烟肼联合作用能有效降低小鼠菌落数。研究发现DNA疫苗（pcDNA-Hsp65-hIL-2）免疫小鼠组的器官病理有所显著改善，荷菌量明显偏低。不仅对菌群繁殖起到遏制效果，DNA疫苗也可能消灭或者抑制休眠菌。多个实验共同证实使用hsp65DNA疫苗和质量药物后，再次注射内固醇激素没能引发结核病。目前，结核病DNA疫苗保护性实验仅限于豚鼠和小鼠，动物实验后还需要漫长的临床实验。此外，DNA疫苗的研究方法还需要完善，DNA疫苗的免疫机制还需要进一步说明。

4.母牛分枝杆菌

母牛分枝杆菌的部分抗原与结核分枝杆菌有交叉反应，它所引起的保护性免疫可同时保护结核分枝杆菌。皮下注射母牛分枝杆菌能激活CD8+Tcl细胞和CD4+Thl细胞消灭巨噬细胞内细菌，并有效降低Th2细胞的反应。由于治疗方案差别较大、计量、样本量少、菌苗使用途径等原因，研究结果差别大，任需要科学临床研究证明其效果和使用方法。

5.总结

目前结核病的免疫治疗研究面临很多困惑和问题，非特异性免疫治疗的方式有因子免疫、中医药免疫和非结核杆菌疫苗免疫等。免疫治疗仍然需要进一步研究，对抗结核分枝杆菌感染和发病机制繁琐，而结核病患者机体免疫反应各有不同，所以多个医学学科增加交流与沟通，共同合作改善科学设计并扩张研究领域，主要目的就是让结核病辅助治疗取得实质性进展。