西黄丸在女性乳腺癌患者新辅助化疗中的辅助作用与机制

张喜平 唐镔镔 杨红健 俞星飞 乔恩奇

乳腺癌是癌症死亡的最常见原因之一［1］。近期美国癌症统计研究报道，因乳腺癌死亡的人数占女性恶性肿瘤死亡总数的14%［2］。对于Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者进行新辅助化疗能够有效防止耐药细胞株和新转移灶的形成，控制微小转移，且延长患者生存期［3］。化疗药物在发挥治疗作用的同时常会产生一些毒副反应，包括近期反应（如消化道反应、皮肤黏膜损害、内脏器官损害和骨髓抑制等）和远期反应（如免疫抑制、致畸和第二肿瘤等）［4］。研究表明，西黄丸具有辅助乳腺癌化疗的作用［5］。荟萃分析显示，西黄丸联合化疗可提高患者近期疗效和总生存率，减轻治疗副作用［6］。本文探讨西黄丸在女性乳腺癌患者新辅助化疗中的辅助作用及机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年10月至2018年9月浙江省肿瘤医院IIA～IIIC期女性乳腺癌新辅助化疗患者60例。纳入标准：（1）符合乳腺癌诊断标准及分期标准IIA-IIIC期的女性患者；（2）术前无明显胃肠功能障碍；（3）经全面检查评价能耐受化疗者；（4）预期生存期≥1年。排除标准：（1）存在其他部位原发性恶性肿瘤；（2）同时接受放疗治疗；（3）合并有重要脏器功能障碍及严重的糖尿病、自身免疫性疾病等；（4）合并严重精神疾病及精神失常；（5）无法接受长期随访；（6）未按规定用药；（7）对药物过敏以及途中放弃治疗者。随机分为对照组（仅化疗）与观察组（西黄丸联合化疗），每组各30例。

1.2 方法 所有患者化疗基本方案为AC（或EC）*4→T*4或者TH*4（多柔比星/表柔比星+环磷酰胺→多西他赛±赫赛汀）。如部分患者中途由于各种原因进行手术，术后依然继续完善剩余周期化疗方案。如少数患者由于化疗耐药更改了化疗方案，继续遵守原有组别的治疗计划。化疗期间定期对患者病情进行评估，若病情进展则改为其它化疗方案。化疗期间均给予常规西医治疗措施，如升白细胞治疗、抑酸、止吐、护肝、补液等。观察组在对照组治疗基础上加用西黄丸（浙江天一堂药业有限公司，国药准字Z19993389），自化疗开始口服，3g/次，2次/d，直至全部化疗方案结束。由于新辅助化疗后提倡升白细胞药物使用采取一级预防措施，两组大多数患者均给予长效（新瑞白，山东齐鲁制药有限公司）或短效粒细胞集落刺激因子皮下注射（瑞白，山东齐鲁制药有限公司）治疗。其中，对照组和观察组患者使用升白细胞针剂例数相等，剂量相当。随访至2018年12月患者是否存活。本项目经本院伦理委员会批准。

1.3 疗效评价 参考实体瘤疗效评价标准RECIST（1.1版），客观缓解率（RR）=（CR+PR）/总数×100%。体力状况评价和生活质量评价：参照卡劳夫斯基（Karnofsky）评分标准评估两组患者末次化疗后1周内患者的KPS评分和FACIT疲劳评分。KPS评分满分为0～100分，体力状况最好为100分。FACIT疲劳量表中13个指标均采用5级评分法：一点也不、有一点、有些、相当、非常；各个条目依次记0～4分，各条目相加得分越低，表明生活质量越好［7］。化疗毒副作用评估：所有患者在接受化疗前均被系统评估相关临床症状、体征及化验和辅助检查结果，在化疗结束后评估化疗的近期疗效和毒副作用，评估指标包括化疗引起的毒性反应（主要包括消化道反应、皮肤指甲损害、肝功能损害和骨髓抑制）及临床疗效［完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）］。血液评估指标主要有肝功能［丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）］、血常规（白细胞计数、粒细胞计数）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料比较用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 对照组平均年龄（49.43±7.92）岁，观察组平均年龄（50.67±10.80）岁，两组平均年龄差异无统计学意义（t=0.504，P＞0.05）。两组患者临床分期：对照组IIA期 1例、IIB期5例、ⅢA期16例、ⅢB期5例、ⅢC期3例。观察组IIB期3例、ⅢA期14例、ⅢB期9例、ⅢC期4 例。两组临床分期比较差异无统计学意义（χ2=2.919，P＞0.05）。两组患者分子分型：对照组三阴性型11例、Her-2阳性型8例、LiminalB1（Ki-67＞14%）型 3 例、LiminalB2（Her-2阳性）型4例、Luminal A型4例。观察组三阴性型10例、Her-2阳性型6例、LiminalB1（Ki-67＞14%）型5例、LiminalB2（Her-2阳性）型3例、Luminal A型6例。

2.2 两组患者化疗后不良反应比较 化疗期间对照组与观察组发生胃肠道不良反应分别为25例、16例；发生皮肤指甲损害分别为23例、13例。观察组胃肠道不良反应发生率和皮肤指甲损害发生率均明显低于对照组，且差异有统计学意义（χ2=6.944，P＜0.01；χ2=6.339，P＜0.05）。

2.3 两组患者临床疗效比较 对照组CR、PR、SD、PR例数分别为4、18、5、3例，客观缓解率73.3%；观察组CR、PR、SD、PD例数分别为5、19、3、3例，客观缓解率80%，两组客观缓解率比较差异无统计学意义（χ2=0.373，P＞0.05）。

2.4 两组患者化疗前后部分指标比较 见表1。

表1 两组化疗前后部分指标比较（x±s）

3 讨论

西黄丸由牛黄、麝香、乳香和没药组成，其中牛黄具有清热解毒、利胆保肝作用。麝香具有着散结消肿、抗菌和抗炎作用。没药和乳香具有去腐生肌、消肿止痛、行气活血功效。西黄丸能有效对抗多种恶性肿瘤，并能缓解化疗药物产生的毒副作用［8］。西黄丸可以抑制乳腺癌细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用，其作用随着含药血清浓度的增加而增强［9］。西黄丸含药血清可抑制人乳癌细胞系（MCF-7）细胞生长，并可干扰其细胞周期［10］，其还能抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导人乳腺癌细胞凋亡［11］。研究人员指出西黄丸辅助治疗乳腺癌有显著疗效，可以消除残留的肿瘤细胞，减少术后炎症反应，并能有效降低化疗毒性［12］。

有研究者将西黄胶囊用于辅助乳腺癌患者的化疗，通过卡氏评分和FACT-B评分发现，化疗联合西黄胶囊观察组的体力状况和生活质量均优于单用化疗组患者，并可以降低患者部分化疗药物的毒副作用。王黎［13］研究表明西黄丸联合化疗组的客观缓解率高于对照组，化疗毒副作用发生率低于对照组。本资料中观察组胃肠道不良反应发生率和皮肤指甲损害发生率明显低于对照组，表明西黄丸解毒作用明显。

本资料显示，观察组患者化疗后白细胞、中性粒细胞计数明显高于化疗前。吴国玉［12］研究发现乳腺癌患者术后使用西黄丸的观察组白细胞数量明显高于未使用西黄丸的对照组患者，两者差异有统计学意义（P＜0.01）；西黄丸不仅可提高患者的白细胞总数和免疫球蛋白含量，对细胞免疫也有调节作用。一项Meta分析提示西黄丸/胶囊辅助治疗有助于改善西医治疗产生的白细胞减少、贫血、血小板减少、胃肠道反应以及肝、肾功能受损等不良反应［14］。