普外科疾病合并静脉血栓栓塞症患者围术期的治疗

宋辉 梁杰雄 曹广 侯迎晨 陶振洲

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary embolism，PE)。在普外科收治的既往存在VTE、需要进行手术的患者是一类特殊人群，以往的报道，在无预防措施时，普外科手术VTE的发生率高达10%～40%[1]，而普外科合并VTE的患者，因已经明确有DVT和或PE病史，按照Caprini评分标准[2]进行风险评估属于中、高危人群，进行大型手术时，发生致死性PE的发生率更可高达5%[3]。同时由于应用抗凝药物，围术期出血发生率更可高达2.5%～3.0%[4-6]，因此，普外科医师需要研究如何在完成普外手术后预防血栓复发的同时又减少出血风险，确保患者围术期安全。

资料与方法

1.研究对象 本研究为回顾性研究，不干预临床诊治过程。(1)纳入标准：2013年1月至2019年1月，在北京安贞医院进行普外科疾病手术、术前曾明确诊断VTE的患者。(2)排除标准：3个月内有脑梗死、脑出血或心肌梗塞病史；严重的肾功能不全；患凝血障碍疾病；既往应用抗凝药物有出血史的；急诊手术；同时患有其他需要华法林或新型口服抗凝药的疾病。

本组患者年龄18～86岁，平均(56.8±6.1)岁。共纳入162例，排除13例，最终入选149例。分为四组：术前未服任何抗凝药物的14例，华法令抗凝无桥接组27例，华法令抗凝桥接组87例，新型口服抗凝药21例。

围术期无死亡病例。11例下腔静脉滤器及5例髂静脉支架患者围术期滤器及支架内血流通畅。随访至术后30 d。

2.研究方法 (1)所有DVT及PE患者术前均行静脉彩超检查及核素肺通气灌注显像，HGB、PLT、PT+A(出凝血时间PT、国际标准化比值INR)、易栓症(纤维蛋白原定量、纤溶酶原活性测定、蛋白C活性测定、蛋白S活性测定、抗凝血酶Ⅲ活性、狼疮抗凝物试验)，术后均复查静脉彩色超声，如果术后发现新发DVT，复查核素肺通气灌注显像及肺动脉CTA检查。

(2)VTE风险评估：依据危险因素将我科合并VTE病史的患者进行危险分层(表1)。

表1 具有VTE病史患者血栓危险分层

(3)围术期抗凝：我科依据患者的危险分层，确定围术期的抗凝方案：低风险不予桥接抗凝，穿医用弹力袜或静脉压力泵治疗、抬高患肢、术后早期离床活动；中等风险的患者依据其手术风险及出血风险决定是否桥接抗凝，低出血风险给予桥接抗凝，中高出血风险穿医用弹力袜或静脉泵治疗、抬高患肢、术后早期离床活动，高风险给予桥接抗凝。①A桥接组：桥接组是指应用低分子肝素在围术期停用华法令后继续抗凝。具体方法：术前5 d停用华法林，术前72 h开始皮下注射低分子肝素(伊诺肝素)，剂量为0.6 mL/12 h，体质量＜45 kg或年龄＞80岁为0.4 mL/12 h。术前24 h停用低分子肝素，复查INR，如＜1.2即可如期手术，如大于1.2，推迟24 h复查INR直至＜1.2方可手术。术后24～48 h恢复低分子肝素抗凝，根据消化道功能恢复华法林抗凝，重合48 h后停用低分子肝素，此后复查INR直至达到抗凝标准。

②B无桥接组：即术前停用华法令、术后加用华法令，期间不加用低分子肝素抗凝。具体方法：术前5 d停用华法林，复查INR，如＜1.2即可如期手术，如＞1.2，推迟24 h复查 INR，直至＜1.2方可手术。术后根据消化道功能恢复华法林抗凝，复查INR直至达到抗凝标准。

术前未服抗凝药的患者，一般围术期不予抗凝治疗。

术前服新型口服抗凝药患者：一般出血风险手术：术前48 h停用，高出血风险手术：术前72 h停用，术后24～48 h根据消化道功能及出血风险恢复口服。

术前未服抗凝药组、术前华法令抗凝无桥接组、新型口服药组均于术前即开始穿医用弹力袜、术中术后抬高患肢，术后尽早离床活动。

(4)出血：参照GUSTO出血分级标准：少量出血＜400 mL，不需要特殊处理、可自行吸收；中等量出血为出血量＞400 mL且＜800 mL，需要停用抗凝，给予保守治疗；大量出血为HGB下降2G以上，包括切口出血、手术创面出血，颅内出血、消化道出血，增加手术复杂程度，需要急诊处理，或二次手术。出血时复查PLT、PT及INR。

表2 基线资料比较[±s，n(%)]

表2 基线资料比较[±s，n(%)]

注：#手术分级：一级手术：疝无张力修补术、乳腺肿物切除、体表肿物切除、甲状腺部分切除术；二级手术：胆囊切除术、胃大部切除术、乳腺癌改良根治术、甲状腺癌根治术、胆总管探查术、腹腔镜下疝修补术；三级手术：结直肠癌根治术、胃癌根治术、肝部分切除术

项目 总数(n＝149)术前无抗凝(n＝14)华法令抗凝无桥接抗凝(n＝27桥接抗凝(n＝87)新型口服抗凝药组(n＝21) P值年龄/岁 56.8±6.1 59.6±7.6 55.7±5.8 60.3±7.3 62.4±6.6 0.980男性 78(52.3) 8(57.1) 17(63.0) 44(50.1) 9(43.9) 0.607高血压 34(22.8) 2(14.3) 5(18.5) 23(26.4) 4(19.0) 0.098糖尿病 10(6.7) 1(7.1) 2(7.4) 6(6.9) 1(4.8) 1.000冠心病 17(11.4) 1(7.1) 3(11.1) 10(11.5) 3(14.3) 0.969恶性肿瘤 27(18.1) 0 3(11.1) 24(27.6) 0 ＜0.001易栓症 16(10.7) 0 2(7.4) 13(14.9) 1(4.8) 0.049手术分级#一级 33(22.1) 3(21.4) 6(22.2) 19(21.8) 5(23.8)二级 49(32.9) 5(35.7) 9(33.3) 28(32.2) 7(33.3) 0.769三级 67(45.0) 6(42.9) 12(44.4) 40(46.0) 9(43.9)腔镜手术 98(65.8) 8(57.1) 18(66.7) 61(70.1) 11(52.4) 0.186麻醉时间＞120 min 75(50.3) 7(50) 14(51.9) 45(51.7) 9(43.9) 0.688术前化疗并PICC置管 9(6.0) 0 1(3.7) 8(9.2) 0 0.038 DVT上肢 9(6.0) 1(7.1) 3(11.1) 3(3.4) 2(9.5) 0.221下肢中央型 22(14.8) 0 0 20(23.0) 2(9.5) ＜0.001外周型 37(24.8) 4(28.6) 16(59.3) 11(12.6) 6(28.6)混合型 31(20.8) 0 0 28(32.2) 3(14.3)肌间静脉丛 14(9.4) 6(42.9) 7(25.9) 0 1(4.8)DVT及PE均有 33(22.1) 0 2(7.4) 30(34.5) 1(4.8) ＜0.001下腔静脉滤器 11(7.4) 0 2(7.4) 8(9.2) 1(4.8) 0.494髂静脉支架 5(3.4) 0 0 4(4.6) 1(4.8) 0.592 VTE＜3个月 36(24.2) 0 0 36(31.4) 0 ＜0.001 3～12个月 71(47.7) 3(21.4) 6(22.2) 47(54.0) 15(71.4)＞12个月 42(28.2) 11(78.6) 21(77.8) 4(4.6) 6(28.6)以往已有复VTE 14(9.4) 0 3(11.1) 9(10.3) 2(9.5) 0.638 VTE复发风险低风险 38(25.5) 14(100) 18(66.7) 0 6(28.6) ＜0.001中等风险 74(49.7) 0 9(33.3) 50(57.5) 15(71.4)高风险 37(24.8) 0 0 37(42.5) 0

3.统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件分析。计量资料以均数±标准差表示，三组间比较采用方差分析。计数资料以频数(率)表示，采用χ2检验或Fisher’s精确法。多因素分析采用Logistic多元逐步回归。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.病例分组及基线资料 将149例分为术前无抗凝组(n＝14)，华法令抗凝围术期无桥接组(n＝27)、桥接组(n＝87)，新型口服药组(n＝21)相比，年龄、性别、是否合并高血压、糖尿病、冠心病、手术分级、是否为腔镜手术、麻醉时间是否＞120 min差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。因此本研究组间数据具有可比性。

2围术期不良事件 (1)全部患者中围术期血栓复发8例(5.4%)，其中无桥接组6例，4例为小腿肌间静脉丛血栓，1例为髂静脉血栓、并有新发亚段肺栓塞，1例为股静脉及以远血栓，桥接组2例，1例为小腿肌间静脉丛血栓，1例为腘静脉及以远血栓，并有新发亚段肺栓塞，无桥接组的血栓复发率(9.7%)高于桥接组(2.3%)，差异有统计学意义(P＜0.05，表3)，全部患者围术期无发生于段以上肺栓塞病例。

(2)全部患者中围术期出血17例(11.4%)，其中少量及中等量出血为14例(9.4%)，与手术相关的大出血共3例(2.0%)。无桥接组与桥接组的出血率差异无统计学意义(P＞0.05，表3)。

大出血的3例患者中，1例经腹腔镜胆囊切除术后脐部Trocar孔处腹壁小动脉活动性出血，急诊行手术予以结扎止血，术后正常恢复抗凝。1例行直肠癌根治术(麦氏手术)后会阴部创面渗血，予纱布填塞止血，最终保守治疗成功。1例经腹腔镜胆囊切除术后胆囊床渗血，急诊行开腹止血，术后正常恢复抗凝。

(3)80岁以上低分子肝素0.6 mL/24 h或0.4 mL/12 h桥接抗凝患者无血栓复发及大出血。

3.多元逐步Logistic回归分析 (1)与血栓复发相关的因素的多元逐步Logistic回归分析结果显示，既往已有复发的VTE是复发的危险因素，差异有统计学意义(OR＝6.560，95%CI：1.649～38.436，P＜0.001)，见表4。与年龄、下肢血栓分型、是否同时存在DVT及PE、是否合并恶性肿瘤、易栓症、VTE发生时间、VTE风险、术前是否进行化疗并PICC置管、手术分级、是否为腔镜手术、麻醉时间是否＞120 min、PT、INR值、血小板计数无相关性(P＞0.05)。

表4 围术期血栓复发因素的多元Logistic回归分析结果

(2)围术期与出血有关的多因素Logistic回归分析 分析结果显示，与出血有危险因素为年龄，即年龄越大、围术期出血的风险越高(OR＝4.76，95%CI：1.831～15.202，P＜0.014)，见表 5。 本组中发生中大量出血的患者中最小年龄为65岁，因此将本组中年龄≥65岁的患者再进一步分析，其中手术分级、桥接抗凝为出血的危险因素，分别为(OR＝2.748，95%CI：1.041～7.123， P＜0.048)及 OR＝6.328，95%CI：1.036～13.749，P＜0.011)。 而收缩压及舒张压水平、血小板计数、INR值均与出血因素无关(P＞0.05)，见表 6。

表5 围术期出血相关因素的Logistic回归分析结果

表6 年龄≥65岁者围术期出血相关因素的Logistic回归分析结果

讨 论

术前合并VTE的患者在围术期、特别是术后1个月左右是血栓发生的高峰期，我科临床上依据合并VTE患者的危险因素来进行血栓危险分层(表1)，并以此决定围术期的抗凝方案：中高复发风险、低风险出血的患者围术期进行桥接抗凝，中等复发风险、中高出血风险以及低复发风险的VTE患者不进行桥接抗凝，术中术后穿医用弹力袜、术后抬高患肢、早期离床活动。这与2012ACCP指南所推荐的方案也是一致的[7]。

在本研究中，术前无抗凝组、华法令抗凝无桥接组及新型口服抗凝药组围术期未进行桥接抗凝，合并为一组统称无桥接组进行统计分析，总的血栓复发率(9.7%)高于桥接患者(2.3%，P＜0.05)。在诸多因素中，既往已有复发的VTE是围术期血栓复发的危险因素(OR＝6.560，95%CI：1.649～38.436， P＜0.001)，而桥接抗凝组仅有的2例血栓复发患者均为既往VTE反复发作的患者，提醒临床医师对于此类患者高度重视，即便围术期进行桥接抗凝，此类患者仍有VTE复发的高风险。围术期导致血栓复发的原因是多方面的，依据经典的Virchow理论，造成静脉损伤、静脉血流淤滞、血液高凝状态的因素均可能导致VTE的发生，国内外的指南将VTE风险因素大体分为两类，即病人个体相关因素及手术操作因素，需要临床医师在术前根据标准化血栓风险评估工具进行全面详尽的评估[8-9]。

桥接组的出血率(16.1%)与无桥接组(4.8%)差异无统计学意义(P＞0.05)，本研究显示，与出血相关的危险因素为年龄，即年龄越大、出血的风险越高(OR＝4.76，95%CI：1.831～15.202，P＜0.014)。将年龄≥65岁的患者进行分析，与出血相关的危险因素为手术分级、桥接抗凝，分别为(OR＝2.748，95%CI：1.041～7.123， P＜0.048及 OR＝6.328，95%CI：1.036～13.749， P＜0.011)这一结果提醒普外科医师对于高龄患者而言，如需进行的手术规模较大、同时必需进行桥接抗凝，则出血风险将明显增高。术前应对出血风险足够重视，术中谨慎操作，围术期严密监测。

80岁以上低分子肝素0.6 mL/24 h或0.4 mL/12 h桥接抗凝患者无血栓复发及大出血。这一结果提示高龄患者如必需进行围术期桥接抗凝，小剂量可能更为安全有效。在以后的工作中需加大样本量继续研究。

不可否认的是，本研究中虽然未进行桥接的患者血栓复发率高于桥接组(P＜0.05)，但多为发生于小腿肌间静脉丛的血栓，同时桥接组与无桥接组虽各有1例PE，但均发生于亚段，未发生段以上的PE。另一方面，两组的总出血率虽然差异无统计学意义(P＞0.05)，但是，与手术相关的大出血均发生于桥接组，即桥接组有发生大出血风险的趋势。此结果反应出的趋势与近年来国外的多中心、大样本研究报道的结果相近似[10]，因此也提示普外科医师在今后的研究中可对VTE患者围术期桥接抗凝治疗方案进行更深入、细化的探讨。

新型口服抗凝药 新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants，NOACs)其半衰期与低分子肝素类似，在疗效和安全性方面与传统华法令抗凝方案相当，但在给药途径和便利性方面优于传统华法令治疗方案。其中Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班不需要和肝素类抗凝药物桥接，诊断后如无禁忌即可口服给药，不需要监测INR，临床使用方便。近来已有NOACs在国外上市后的疗效安全性数据相继发表，作为Ⅲ期临床数据的重要补充[11]。在本组研究中，新型口服抗凝药的21例患者围术期并无血栓复发也无出血，在今后的工作中可能将成为首选，但需加大样本量继续研究。

在临床上，尤其值得警惕的是一部分隐匿的VTE患者，在术前否认VTE病史、未经过明确诊断及正规治疗，但此类患者围术期发生VTE甚至致死性PE的风险性甚至更高。普外科医师必需注意：详细询问病史的同时进行严格的体格检查，对于虽然否认VTE病史、但存在肢围不等、下肢色素沉着及足靴区溃疡的患者，要引起重视，术前必需行静脉彩超等检查明确诊断。

综上，在普外科临床工作中，对于合并VTE的患者需要关注以下几点：①华法令目前仍然是临床常用的、经济的抗凝方法。中高复发风险、低出血风险的患者推荐围术期低分子肝素桥接抗凝，术后尽快恢复华法林标准抗凝。②既往有过反复VTE发作或停抗凝药后复发，其围术期血栓再复发的风险较大。必需重视抗凝治疗，标准抗凝最好维持6～12个月或更长时间、甚至终生抗凝。③高龄、手术规模较大、需要进行桥接抗凝者，则要警惕出血的风险者，80岁以上患者推荐小剂量低分子肝素抗凝加术中术后穿医用弹力袜、术后抬高患肢、早期离床活动，可能更为安全有效。④本组新型口服抗凝药患者围术期既无血栓复发也无出血病例。在今后的工作中，新型口服抗凝药将可能成为有效、安全的首选抗凝方案。