PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤细胞免疫治疗中的研究进展

王丽 岳斯琦 庄鑫 高田乙 侯毅鞠

摘 要：程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体，即程序性死亡受体配体-1（PD-L1）结合，参与机体的特异性免疫，通过抑制T细胞和B细胞的活性與增殖，从而遏制细胞免疫反应，对肿瘤细胞的免疫逃脱起到媒介作用，最终促进肿瘤细胞的增殖。本文将着重介绍PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤细胞免疫治疗中的研究进展。

关键词：PD-1/PD-L1抑制剂;肿瘤细胞;免疫治疗

中图分类号：R730.51 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）13-0202-02

近几年，PD-1/PD-L1抑制剂在免疫治疗方面被广泛应用于肿瘤治疗，尤其对黑色素瘤、消化系统肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤的抑制效果显著，为治疗复发性恶性肿瘤提供新思路。与传统用于杀灭肿瘤细胞的放射治疗和化学疗法相比，PD-1/PD-L1在缓解疾病和防止肿瘤扩散方面的效果更好，甚至能达到完全治愈。本文将对肿瘤细胞免疫逃逸机制做以简单介绍，着重描述目前临床上普遍应用的PD-1/PD-L1抑制剂，希望为临床免疫治疗研究提供相关参考。

1 PD-1/PD-L1的结构

1.1 PD-1的结构

程序性死亡受体-1，也称为CD279，是一种重要的联合抑制剂受体，是免疫细胞表面的I型跨膜免疫球蛋白受体。它主要存在于免疫细胞的表面，如活化的淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。并作为免疫检查点，预防和维持免疫系统的相对稳定。在癌症发生过程中，机体免疫系统被抑制，导致肿瘤细胞逃逸，引起杀伤性T细胞的免疫应答[1]。

1.2 PD-L1的结构

程序性死亡受体-1的配体分别为PD-L1和PD-L2（程序性死亡受体配体-2），PD-L2又称B7-H2或CD273只在巨噬细胞、DC细胞和肥大细胞中表达出来。PD-L1是首要配体，也称为CD274或B7-H1，是Ⅰ型跨膜蛋白，在各种造血细胞以及一些非造血细胞膜表面普遍表达[2，11]。研究发现它不仅在肝癌、消化道肿瘤、乳腺癌、NSCLC等肿瘤组织细胞中表达，在正常组织细胞也有表达，并且肿瘤细胞的表达水平更高[3]。

2 PD-1/PD-L1与肿瘤的免疫逃逸

PD-1/PD-L1通路是免疫检查点治疗的新靶点，尤其在肝癌治疗研究中有显著的作用。正常生理状况，T细胞表面上的PD-1与其配体结合而产生一种抑制信号来抑制TCR信号通路，从而限制外周T细胞活性，降低了多种细胞因子分泌[6-8]。这种机制可以维持机体免疫微环境的动态平衡，防止过度炎症，和自身免疫性疾病的发生。当肿瘤细胞进入机体后，致癌因素诱导T细胞上调、PD-1分子发挥作用[5]。上调机制是肿瘤细胞中PD-L1的表达增加和PI3K/AKT途径和MYC途径等信号转导途径的激活。正反馈性诱导PD-L1的作用效果上调，PD-L1转录物的3UTR非翻译区的结构变化可以诱导PD-L1表达上调，特异性细胞因子可以显著上调PD-L1表达[6]。PD-1与肿瘤细胞上的配体结合后，PD-1中的ITSM结构域产生磷酸化并募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2，使下游通路中的脾酪酸激酶和磷脂酰肌醇3-激酶发生去极化，抑制葡萄糖消耗、细胞因子产生和T细胞增殖分化[7]，致使T细胞能力受损甚至失活，促使肿瘤细胞逃脱免疫机制监查，从而发生转移和复发。该途径是肿瘤细胞逃脱机体免疫检查抑制机体免疫应答，是引起肿瘤细胞免疫逃脱的重要方式。

3 PD-1/PD-L1抑制剂与肿瘤免疫治疗

根据肿瘤的免疫逃逸机制，已研发出多种靶向抑制剂，市场上已有5种PD-1/PD-L1抑制剂，两种PD-1的靶向药物分别为Nivolumab（O药）和Pembrolizumab（K药）。PD-1抑制剂可在T细胞表面与PD-1竞争性结合，阻断肿瘤细胞外受体与PD-1的结合。PD-L1的靶向药物包括Atezolizumab（T药），Avelumab（B药），Durvalumab（I药）三种。PD-L1抑制剂与PD-L1特异性结合，阻断了PD-1/PD-L1通路，激活免疫系统，进而达到抗癌效果[8]。

3.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab（Keytrude）是一种高选择的人源化IgG4抗体，是首个阻断PD-1通路的抗免疫检查单克隆抗体药物[9]。Pembrolizumab的抗肿瘤作用是在对黑色素瘤的治疗中被印证，它对75%的患者有长久而良好的疗效，这是一个具有里程碑意义的探索[8]。此外，Keytrude可被用于化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌、一线及以上治疗PD-L1阳性（≥50%）非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌和肝细胞癌症等。

3.2 Nivolumab

Nivolumab（Opdivo）是一种高亲和力抗PD-1全部人源化IgG4型单克隆抗体，也是全球首个经FDA批准上市的Anti-PD-1药物，最开始被用于医治恶性黑色素瘤，后经过众多临床试验，此药也可用于NSCLC、尿路上皮癌、胃癌、头颈部鳞状上皮癌、肾癌等肿瘤。在一项临床研究中，对405名晚期黑色素瘤患者进行药物治疗和化疗，化疗组有效缓解率为10.0%，而Nivolumab客观缓解率高达31.7%，是化疗组的3倍[10]。在相关的Ⅲ期临床试验中，将随机选择的受试患者分为两组，以化疗组为对照组进行试验，结果表明对于晚期肺鳞癌和非鳞癌晚期肺癌患者，Nivolumab较化疗组客观缓解率升高，明显缓解了疾病的恶化，为Nivolumab二线治疗晚期NSCLC奠定了基础。在后续Ⅲ期临床研究中，对照组为含铂双药化疗组，纳入初治的Ⅳ期或复发的晚期NSCLC，实验结果无明显差异。而在高肿瘤突发负荷（TMB）的患者中，Nivolumab组有明显的抑制肿瘤细胞增殖的作用。因此，除了切断PD-1/PD-L1的通路外，Nivolumab也为TMB的免疫疗法提供了新方向。

3.3 Atezolizumab

Atezolizumab（Tecentriq）是针对PD-L1的人源化单克隆抗体。在一项针对局部晚期或转移性尿路上皮細胞癌患者进行药物治疗结果显示，有效缓解率可达23.5%，全面缓解率为7%。基于这一项研究，FDA批准它用于尿路上皮癌[10]。在Ⅱ期临床治疗中，接受过医治但是失败的NSCLC患者随机分为两组，研究结果显示，药物治疗组的中位无进度生存期、总生存期分别为4.0个月、13个月;而对照化疗组的两项指标分别为7.4个月、2.8个月。在另一项Ⅲ期临床研究中，对来自全世界31个国家随机盲选的1225名患者，平均分为两组，试验对象为接受过化疗的Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC患者，结果显示药物组与化疗组的无进展生存期为13.8个月、9.6个月，而药物组的患者生存时间延长近三个月了。这两项试验结果表明，Atezolizumab可以有效的缓解病情，抑制肿瘤细胞的生长，有效的改善患者的生存期[11]。

3.4 Avelumab

Avelumab（Bavencio）是一种抗PD-L1人全源化IgG1型单克隆抗体。James等把它用于二线治疗184名转移性或复发性且既往治疗过的NSCLC患者，无进度生存期和生存期分别为4.4个月，8.4个月疾病控制率为50%，共92名肿瘤患者治疗有效，其中38%的患者病情稳定12%患者病情得到了明显的缓解，其中1名全部缓解，21名得到一些缓解，仅有16名患者出现了与Avelumab治疗相关的药品不良反应[11，12]。研究表明，该抑制剂对非小细胞肺癌有某种抗癌作用，使部分患者得到了良好的治疗，减缓病情的发展，但随着用药治疗后不良反应与之而来。

3.5 Durvalumab

Duralumab（Imfinzi）是一种靶向PD-L1的人全源化单克隆抗体，它的抗体类型是Fc修饰人IgG1。2016年，美国FDA批准其用于治疗III期膀胱癌。2017年FDA同意Duralumab用于医治局部III期或转移性尿路上皮癌。2018年，FDA同意该药可用于医治不可切除、放化疗后疾病未进展的III期NSCLC，这是第一种延缓NSCLC发展的免疫治疗药物[14，16]。Antonia等开展了一项名为PACIFIC的Ⅲ期临床研究中，共纳入局部肿瘤无法切除的患者713名，随机分为Duralumab组（473名）和安慰剂组（236名），2017年欧洲肿瘤内科学会会议对此实验进行了结果汇报，试验组较对照组无进展生存期延长近一年，且副作用发生率并不高[12，13]。

4 结语

PD-1/PD-L1抑制剂这种前卫的免疫疗法，在黑色素肿瘤、NSCLC、尿路上皮癌等恶性肿瘤的靶向治疗效果明显，成功抑制肿瘤细胞的增殖，延缓肿瘤细胞的发展，延长患者寿命。但该种抑制剂在临床使用中存在一定的副作用，如使用抑制剂后肿瘤生长速度翻倍，病变急剧增加，出现假进展和延迟作用[8，10]，这些都需要改进。尤其是在肝癌的治疗中，由于肝癌发病原因复杂，以及多发并发症等因素限定，导致肝癌的免疫治疗进展缓慢，目前仍处在前中期的临床试验中[14]。综上所述，在肿瘤细胞的免疫治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂的靶向治疗仍有很好的适用可能性，伴随实验技术的不断完善，研究的不断深入，肿瘤细胞的靶向治疗会取得更大进展。

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