生物制药注射用水工艺的质量控制趋势分析

刘德胜

摘 要：目的：通过制药注射用水检测所涉及的主要质量指标进行试验分析，为生物制药公司控制其制水系统的运行和生产质量提供参考。方法：酸碱度（pH值）测试、电导率大小测试、总有机碳含量（TOC综合指标）测试、微生物限度范围测試。结果：周期范围内的注射用水pH值都在标准范围内（5.0～7.0）;在25℃温度下所检测注射用水的电导率都未超出1.3us/cm范围，相对稳定;总有机碳的含量0～0.17mg/L之间上下波动，比国家药典规定的保准低很多;微生物检查未发现相应菌种。四项指标都相对稳定，且符合国家相关药典规定。结论：该制药公司生物制药注射用水制作过程规范，生产的注射用水符合标准，能够保证制药效果的安全性，可以长期生产。

关键词：注射用水;质量控制;趋势分析

纯化水和注射用水是生物制药工程中主要应用的两种材料，所谓生物制药注射用用水，即通常简化所说的注射用水，大多数情况下都是通过对纯化水蒸馏所得。注射用水作为生物制药过程的必备原材料之一，其作用不仅仅是组成药品成分之一，也是溶解和稀释其他物质的介质，同时也需要在清洁相关设施和器皿时使用，所以保证注射用水的安全性和规范性是一项十分关键的工作。任何一个国家都不会忽视注射用水的质量安全，所以均其质量标准和使用范围进行了明确规定，同时，也明确要求将注射用水制水系统作为安全制药的关键环节，需要严格监察。我国相关药品管理规范也有明文规定，要对制药所用的所有水资源质量定期进行数据监测，同时相关制药企业在申报生产资格认证的资料中必须含有制药用水系统的详细说明，从而为制药生产提供安全基础。本实验通过对2014-215年周期时长为104周的某企业所生产注射用水进行试验分析，进一步为注射用水的大批量生产工艺提供了科学的质量控制数据。

1 材料与方法

1.1 注射用水来源

采用兰州某制药公司2014-2015年度生产的注射用水。

1.2 主要试剂及仪器

氯化钾，分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司;pH标准缓冲液购自上海精密科学仪器有限公司。制水系统购自意大利stil-mas公司;pHS-3C型pH计购自上海精密科学仪器有限公司;DDS-307型电导率仪购自上海精密科学仪器有限公司;Sievers900型TOC分析仪购自美国GE公司;HTY-00微生物限度过滤系统购自杭州泰林生物技术设备有限公司。

1.3 检测方法

检测周期为2014-2015年共104周。每周选取总送水口和总回水口的注射用水作为检测样本，按照《中华人民共和国药典》2010版（二部）中的“注射用水检查”，分别对其pH、电导率、TOC和微生物限度等重要质量指标进行检测。

①pH：标准范围应为：5.0-7.0;②电导率：测定25℃注射用水的电导率值应不大于限度值1.3us/cm;③TOC：注射用水的TOC的质量浓度应不高于0.50mg/L;④微生物限度：采用薄膜过滤法。滤膜孔径应不大于0.45μm，直径一般为50mm。细菌、霉菌和酵母菌总数不得超过10cfu/ 100mL;⑤统计学分析：用MINITABl6软件制作控制图，并对2年检测值进行t检验分析。

2 结果

①pH：注射用水总送水VI和总回水口样本的pH均在规定的5.0-7.0范围内;②电导率：在25℃检测注射用水总送水口和总回水口样本的电导率均在1.3us/cm限度内，2015年总出水口电导率与2014年整体均值均为1.0us/cm;③总有机碳：2015年TOC值的波动范围由2014年的0～0.07mg/L大至0～0.13 mg/L，2014年有2批次超出正常范围，为0.14 mg/L和0.06mg/L，2015年有2批次超出正常范围，为0.16mg/L和0.17mg/L;④微生物限度：本次实验中所检测的注射用水均不存在相关菌种;⑤统计学分析：该实验中注射用水的TOC含量和pH值两年检测结果之间的差异具有统计学意义，单差异影响不大，且都符合国家相关规定。

3 讨论

注射用水实际生产过程往往一般都是生产的同时就被使用，这在一定程度上使监测数据的形成滞后于实际生产用水过程，无法及时有效地判断注射用水的质量是否符合标准。所以制药公司对制水系统的安全防控十分重要，我国对制水系统的管理强度也在逐步加大，并严格按照要求对注射用水的各项质量指标进行检测，并应该存有详细记录，以保证企业所生产的注射用水符合制药标准。本实验中制药公司按照国家相关药典固定对其所生产的注射用水酸碱度（pH值）、电导率大小、总有机碳含量（TOC综合指标）以及微生物限度范围四项重要指标进行了严格的检测分析，最终结果显示各项指标大体上都符合规定标准，可以作为长期注射用水的供水系统。但仍然有个别抽样批次存在超出正常值的情况，究其原因可能是制水系统存在某些化学物质或微生物的感染，所以需要加强对该制水系统的清洁和管理工作，并对相关工作人员进行专业培训，以保证设备操作的安全性，进而加强药品的安全系数。

参考文献：

[1]杨淼，朱衍志，王媛.生物制药注射用水工艺的质量控制趋势分析[J].微生物学免疫学进展，2016（6）.

[2]吕峰.生物制药中注射用水系统研究[J].化工设计通讯，2018，44（11）：206-207.

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