坚果与认知关系的研究进展

徐彤 蒋与刚 王锋

摘 要：研究表明，坚果中含有的营养素和其他生物活性物质在经过协同和交互作用后，可以对大脑和认知产生有益作用，常吃适量的坚果可能具有预防脑功能退化的功效，日常进食坚果可以作为某些神经退行性疾病和年龄相关脑损伤的辅助治疗策略。

关键词：坚果;认知;神经退行性疾病

坚果富含脂肪，且主要为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。坚果还含有大量植物蛋白、维生素、矿物质、微量元素、可溶性纤维以及其他具有潜在神经保护作用的化合物[1]。

1 坚果与认知关系的动物实验

2009年Willis[2]报道了核桃对老年大鼠认知行为的潜在有益作用，这是显示摄入坚果可以改善认知能力的第一篇具有里程碑意义的研究。在该研究中，19月龄Fischer（F344）大鼠的饲料中分别添加0%、2%、6%和9%的核桃粉，喂养8w。使用5种年龄敏感型实验（棒上行走实验、悬挂实验、平板行走实验、斜板实验和转棒加速实验）对大鼠进行行为测试，通过水迷宫实验（MWM）检测大鼠的空间记忆与学习记忆能力。结果显示，与对照组比较，饲料中添加了2%、6%核桃粉的大鼠，在依赖平衡性、协调性和力量的行为测试中获得了更高的分数，但是添加9%核桃粉的大鼠却出现了行为损伤。尽管9%核桃组出现了参考记忆的损伤，但是所有的实验组大鼠在水迷宫实验中都展现出更好的工作记忆能力。这说明进食过量的核桃是不利的，6%的核桃是最适宜的进食量，这与美国食品和药品监督管理局推荐的人类坚果食用量[3]是一致的，差不多相当于一个成年人1d食用28g核桃。膳食补充6%核桃的剂量是基于摄入核桃出现降低低密度脂蛋白胆固醇的人群研究[2]结果提出的。

为了阐明坚果改善大鼠认知能力的机制，Poulose等[4]在老龄大鼠（19月龄）的饲料中分别添加了6%、9%的核桃，饲养一段时间后，对实验大鼠脑组织进行了多泛素化蛋白检测，错误折叠/损伤的多泛素化蛋白多聚体的增加是许多与年龄相关的神经退行性疾病的标志。随着年龄的增加，这些潜在毒性蛋白质不断聚集，氧化应激与炎症反应是其部分原因。研究发现，饲料中添加6%和9%核桃的实验组大鼠脑组织中，多泛素化蛋白的聚集与自噬活性显著降低，自噬是纹状体和海马内神经元的一种自我保护功能。通过抑制雷帕霉素（mTOR）的磷酸化，逆转录调控ATG7和Beclin 1基因以及微管结合蛋白1轻链3（MAP1B-LC3）蛋白的周转，饲料中补充核桃的动物对自噬作用进行了负调控。在海马中，像sequestosome（p62/SQSTM1）这样的多泛素化蛋白聚集体的清除十分明显，海马是大脑中一个重要区域，与记忆和认知表现密切相关[5]。

在另一项近期的研究中，虞立霞等[6]将60只初断乳昆明小鼠随机分为对照组（喂食常规饲料）、3%核桃组和6%核桃组（核桃在常规饲料里的配比分别为3%、6%），每组20 只，干预6w。结果显示，核桃饮食补充不仅能够增强生长发育期小鼠的自发活动能力、探索主动性，而且提高了小鼠的空间学习记忆能力，证实了核桃的健脑益智功效。核桃可能通过影响递质性氨基酸的含量，进而影响脑的正常发育与功能发挥。

为了研究核桃内种皮多酚提取物对D-半乳糖致衰小鼠脑组织氧化损伤程度的调节作用。张译生等[7]选取ICR 雄性小鼠60只，随机分为5组，每组12只，对模型对照组和剂量组小鼠采取颈部皮下注射D-半乳糖[120 mg/（kg·bw·d）]制造衰老模型，低、中、高剂量组分别灌胃200、400、800 mg/（kg·bw·d）的核桃内种皮多酚提取物，模型对照组灌胃等量的双蒸水。给药7w。结果表明，与模型对照组相比，核桃内种皮多酚提取物可显著提高小鼠的运动和探索能力，增强小鼠的兴奋性和对环境的适应性。同时，脑组织中SOD、GSH-Px活力和T-AOC含量较模型组有显著升高。这表明核桃内种皮多酚提取物可减轻D-半乳糖导致的行为迟钝，并能减轻小鼠脑部的氧化损伤。

人们对杏仁进行了长期的研究，验证其作为补充治疗方法，以改善由阿尔茨海默病引发的认知障碍，比如痴呆[8]的可能性。Kulkarni等[8]在雄性大鼠的饲料中添加150、300、600mg/kg的杏仁糊，喂养7～14d。经过高架十字迷宫和被动惊吓回避测试后发现，大鼠补充杏仁可明显改善东莨菪碱诱发的认知损伤。杏仁对于记忆力的改善功效可能归因于它含有的类胆碱蛋白以及其抑制胆碱酯酶活性和降脂特性。

2 坚果与认知关系的体外实验

有3项与阿尔茨海默病有关的体外研究发现，杏仁可能与氧化应激损伤和细胞凋亡的减轻有关。纤维状的淀粉样β蛋白（Aβ）是阿尔茨海默病患者大脑内淀粉样蛋白斑的主要成分。Chauhan等[9]使用5mL杏仁甲醇提取物干预2～3d之后，发现Aβ的形成得到了抑制，之前形成的Aβ发生了去纤维化。其抑制机制是源于杏仁所含的类黄酮物质和鞣花酸的抗氧化功效，还是通过直接与Aβ反应，尚不明确。另一项研究中，Muthaiyah等[10]将杏仁冻干粉溶解于pH 7.4的Tris-HCL缓冲溶液中，发现降低了由Aβ引发的细胞凋亡、DNA损伤以及活性氧的浓度。这些作用可能归因于杏仁提取物里的活性物质，这些物质增强了内源性抗氧化防御系统的活性，并调整了细胞氧化还原状态。近期的一项研究[11]评估了用杏仁提取物及多不饱和脂肪酸对原代海马神经元细胞进行预处理后，是否可以抑制由多巴胺、LPS诱发的细胞凋亡和钙调节异常。结果显示，杏仁提取物、亚麻酸、DHA为防止细胞凋亡和钙调节异常提供了实质性的保护作用。综上，杏仁提取物可能预防年龄相关的细胞功能障碍。这些体外实验的适用性可能有限，但這些结果确实表明膳食中添加杏仁，可能降低Aβ引起的毒性与细胞凋亡，减少斑块的形成以及防止年龄相关的认知功能障碍。

3 坚果与认知关系的人群研究

坚果是地中海式饮食的传统组成部分。两个来自地中海饮食预防医学研究（PREDIMED）的实验[12-13]发现，食用坚果对抑郁症患者有一定帮助，能延缓年龄相关的认知衰退。PREDIMED是一个大型多中心随机对照临床试验，旨在确定地中海饮食对心血管疾病的初级预防作用。受试者被随机分为3个干预组：补充原生橄榄油（1L/w）的地中海饮食组，每天补充30g混合坚果（15g核桃、7.5g杏仁、7.5g榛子）的地中海饮食组以及低脂控制组。该研究[14]开始于2003年，于2011年完成，并进行了平均5年的后续研究。

經过3年的临床试验，研究者们发现，添加坚果的地中海饮食可能与一种脑源性神经营养因子（BDNF）浓度的提高有关，抑郁症患者尤其如此[12]。BDNF与突触可塑性、神经元的存活与分化、轴突的伸长以及神经递质[15]的释放有关。BDNF浓度过低可能与癫痫、阿尔茨海默病、亨廷顿病、自闭症、精神分裂症与抑郁症等神经退行性疾病有关。高浓度BDNF则可以防止健忘症和认知障碍[16-17]。来自巴塞罗那样本[13]的PREDIMED的受试者，经过神经心理学测试来评估他们的认知能力。研究者发现，日常饮食中经常食用加工和原生橄榄油、咖啡、核桃和白酒的受试者表现出更好的记忆力和总体认知能力。特别是单独补充核桃与更高的工作记忆分数相关。这些与认知能力提高有关的食物均富含多酚类物质。

最近的一项研究以年轻人为受试者，探究在饮食中补充核桃对其认知能力的影响[18]。在这项双盲随机交叉实验中，受试者被分为两组，一组食用加入核桃的60g香蕉面包;另一组则不加入核桃，干预8w，中间有6w的平衡期。通过非语言及语言逻辑推理、记忆和情绪测试来收集数据。这个短期的坚果补充研究发现，补充核桃对受试者记忆力、情绪及非语言推理能力没有影响，但他们的语言逻辑推理能力显著提高，补充核桃也能轻微改善这些认知功能正常的年轻人的健康状况。近期Doetinchem队列研究发现[19]，经常食用坚果可以在一定程度上提高认知功能，包括记忆力、反应速度、认知活性和整体认知能力。

上述所有实验结果都为一个假说提供了实质性证据，这个假说认为坚果内的营养物质和其他生物活性成分互相协同或直接作用，对大脑和认知有益处。规律性食用坚果可能成为防治神经退行性疾病或与年龄相关的轻微脑功能异常的一种辅助疗法。

4 结论

动物研究表明，短期或长期的补充坚果对认知功能有益。有限的人体干预试验结果也提示，坚果对老年患者在记忆功能、整体认知与抑郁等方面均具有潜在保护作用。未来研究的重点是坚果摄入量与认知的流行病学研究以及短、长期坚果干预的临床试验。短期临床研究可以侧重于抑郁症、季节性功能紊乱和注意力缺陷、多动症等认知障碍性疾病，而长期实验应该更关注于神经退行性疾病和老年脑功能障碍的防治。总之，越来越多的证据表明，日常食用坚果有益于维持大脑和认知功能，其机制还有待进一步的研究加以阐明。◇

参考文献

[1]USDA.Nutrient database.Available from：http：//ndb.nal. usda.gov/ndb（cited 22 April 2013）.

[2]Willis L M，Shukitt-Hale B，Cheng V，et al.Dose-dependent effects of walnuts on motor and cognitive function in aged rats[J].Br J Nutr，2009，101（8）：1140-1144.

[3]USDA.US Department of health and human services，dietary guidelines for Americans，2010[J].Adv Nutr，2011，2（3）：293-294.

[4]Poulose S M，Bielinski D F，Shukitt-Hale B.Walnut diet reduces accumulation of polyubiquitinated proteins and inflammation in the brain of aged rats[J].Journal of Nutritional Biochemistry，2013，24（5）：912.

[5]Carey A N，Poulose S M，Shukitt-Hale B.The beneficial effects of tree nuts on the aging brain[J].Nutrition & Aging，2012（1）：55-67.

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[8]Kulkarni K S，et al.Efficacy study of Prunus amygdalus（almond）nuts in scopolamine-induced amnesia in rats[J].Indian J Pharmacol，2010，42（3）：168-173.

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[10]Muthaiyah B，Essa M M，Chauhan V，et al.Protective effects of walnut extract against amyloid beta peptide-induced cell death and oxidative stress in PC12 cells[J].Neurochemical Research，2011，36（11）：2096-2103.

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Research Progress on The Relationship Between Nuts and Cognition

XU Tong，JIANG Yu-gang *，WANG Feng *

（Institute of Environment and Operational Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Academy of Military Sciences，Tianjin 300050，China）

Abstract：Results showed that the synergy and interaction of all of the nutrients and other bioactive components in nuts had beneficial effect on the brain and cognition，moderate-duration dietary supplementation with nuts was possibly capable of preventing the degeneration of brain function，and regular nuts consumption could possibly be used as an adjunctive therapeutic strategy in the treatment and prevention of several neurodegenerative diseases and age-related brain dysfunction.

Keywords：nut;cognition;neurodegenerative disease

（責任编辑 李婷婷）