米诺环素治疗角层下脓疱病一例并文献复习

王萍萍 孙 扬 雷 娜 于 腾

角层下脓疱病(subcorneal pustular dermatosis SPD)是一种病因不明的慢性复发性脓疱性皮肤病，临床少见，且容易误诊，好发于中年妇女，(男∶女为1∶4)[1]，在儿童中发病较为罕见[2]。病理表现为角层下脓疱[3],疱内主要是中性粒细胞，偶有嗜酸粒细胞。诊断主要依据典型的临床表现、病理学、免疫学检查。目前尚无治疗的标准化方案，我们报道米诺环素治疗角层下脓疱病一例，为临床治疗未成年人角层下脓疱病提供新思路，并对相关文献进行了复习。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，女，14岁。因臀部、腹股沟和双下肢反复出现红斑、脓疱6年，加重半个月来我院就诊。患者6年前无明显诱因臀部、腹股沟出现大小不等的红斑，其上群集性分布针帽至黄豆大的脓疱，逐渐扩展至双下肢屈侧，偶有轻度瘙痒。曾在外院诊断为“湿疹”，给予地奈德乳膏外用，左西替利嗪片口服，治疗2个月后皮损逐渐消退，但病程反复，不断有新皮损出现，半个月前皮损加重，来我院就诊。既往史：无其他系统疾病，家族中无类似疾病患者，否认有银屑病病史，否认药物过敏史。体格检查：系统检查未见异常。皮肤科查体：臀部、腹股沟、双下肢屈侧散在分布大小不等红斑，其上可见群集性针帽至黄豆大的脓疱，疱壁松弛，部分皮损糜烂、结痂，部分区域可见褐色色素沉着(图1)。实验室检查：血常规，尿便常规，肝肾功能，凝血四项无异常。皮肤组织病理示：多处区域角层下及表皮浅层可见脓疱，内有较多中性粒细胞浸润，脓疱下方的棘细胞层散在少许中性细胞浸润，真皮浅层血管周围轻度淋巴细胞及中性粒细胞浸润(图3，图4)。直接免疫荧光：表皮细胞间及基底膜IgG、IgA、IgM、C3阴性。诊断：角层下脓疱病。

1.2 治疗 给予米诺环素50 mg口服每日两次，地奈德乳膏外用每日两次，每2周复查血尿常规、肝功、肾功。治疗1个月后，皮损好转(图2)。皮损好转后调整米诺环素50 mg，隔日一次口服，维持治疗，随访半年未再复发。

图1臀部、腹股沟、双下肢屈侧散在分布大小不等红斑，其上可见群集性针帽至黄豆大脓疱，疱壁松弛，部分皮损糜烂、结痂，部分区域可见褐色色素沉着

图2 治疗1个月后，臀部、腹股沟、双下肢屈侧红斑、脓疱基本消退，遗留色素沉着

图3多处区域角层下及表皮浅层脓疱，真皮浅层血管周围轻度淋巴细胞及中性细胞浸润(HE，×100)图4角层下脓疱，疱内见大量中性粒细胞，脓疱下方的棘细胞层散在少许中性粒细胞(HE,×400)

2 讨论

角层下脓疱病(Subcorneal Pustular Dermatitis，SPD)是一种少见的慢性复发性脓疱型皮肤病，以无菌脓疱为特征，最早于1956年由Sneddon和Wilkinson首次描述，因此本病又被称为Sneddon Wilkinson综合征[4]。本病好发于中年妇女，主要侵犯身体间擦部位，如腋窝、腹股沟、乳房下、躯干及四肢近端屈侧[5]，很少累及掌跖部位，几乎不侵犯面部和口腔黏膜[6]。临床表现为红斑基础上出现群集或类环形分布的针帽至黄豆大脓疱，尼氏征阴性，脓疱破溃后留有薄痂，不发生萎缩，常伴有色素沉着。病理表现为角层下脓疱，疱内主要为中性粒细胞浸润[3]，真皮浅层血管周围轻度炎细胞浸润，主要是中性粒细胞和少量嗜酸粒细胞。直接免疫荧光检查阴性。本病需要与急性泛发性发疹性脓疱病[7]、脓疱型银屑病、疱疹样皮炎、IgA天疱疮相鉴别。

SPD病因不明，有学者认为与感染、精神创伤、新陈代谢或内分泌功能异常有关[8],有报道称SPD与炎症性肠病、类风湿关节炎、坏疽性脓皮病(PG)、脓疱性银屑病、多发性骨髓瘤，IgA单克隆丙球蛋白血症相伴发，强调与免疫性疾病相关[9]。本病发病机制不清，国外有学者认为角层下脓疱病在组织病理上有中性粒细胞浸润，属于嗜中性皮病[10]，且有报道脓疱内存在中性粒细胞趋化因子[11，12]，包括肿瘤坏死因子TNF-α[13],白细胞介素-8(IL-8)[12]，补体活化产物C5a[14]。推测SPD的发病机制是中性粒细胞趋化因子异常增加，引起中性粒细胞向表皮迁移，形成无菌脓疱。

SPD目前尚无治疗的标准方法，查阅近5年文献发现SPD以个案报道为主，共18例，国内8例[2，5，16，20-24]，国外10例[15，16-19，25-29]，其中女10例，男8例，发病年龄最小5岁，最大82岁。现将文献提到的治疗药物总结如下：氨苯砜(6例)，阿维A(3例)，糖皮质激素(3例)，烟酰胺(2例)，甲砜霉素(1例)，注射免疫球蛋白(IVIG)1例，英夫利昔单抗1例，外用马沙骨化醇软膏1例。具体如下：在应用氨苯砜治疗的患者中，成功治疗1例[15]，出现皮损加重，伴高热、皮肤黄染、肝酶及胆红素异常1例[16]，溶血性贫血2例[16，17]，过敏反应1例[18]，停药后复发1例[19]。阿维A(3例)，治疗成功2例[20，21]，停药复发1例[22]，加用阿维A后好转。糖皮质激素(3例)，常与其他药物联合治疗，如泼尼松+柳氮磺嘧啶[5]、泼尼松+环孢素+氨苯砜[2]、甲泼尼龙+米诺环素+氨苯砜+环孢素[2]，治疗复发的SPD有效，单纯泼尼松治疗SPD有效1例[23]。烟酰胺(2例)，据报道烟酰胺联合四环素成功治疗1例[24]，单纯给予烟酰胺成功治疗1例[25]。甲砜霉素(1例)，成功治疗1例[23]。合并肺炎支原体感染的SPD，抗感染治疗，外用糖皮质激素软膏，皮损消退[26]。合并免疫缺陷病的SPD，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)1周后皮损消退[27]。TNF-α抑制剂英夫利昔单抗成功治疗SPD 1例[28]，外用马沙骨化醇软膏也有成功治疗SPD的报道[29]。由于本病尚无治疗的标准方案，而氨苯砜等药物治疗容易引起严重的药物副作用，尚需积极探索安全、有效的治疗方法。本例患者给予米诺环素50 mg，每日两次，地奈德乳膏外用，1个月后皮损基本消退，后单纯给予米诺环素50 mg隔日1次，维持治疗2个月，随访半年未复发。

结合文献研究和病理特点，推测米诺环素可能通过以下机制发挥治疗作用：①抑制TNF-α、IL-8的生成。米诺环素能够减少炎症反应过程中TNF-α的生成[30]，抑制单核细胞或巨噬细胞分泌IL-8，抑制中性粒细胞向表皮趋化；②在补体旁路被激活时，抑制补体C3转化成活性物[31]。感染是SPD发病的常见诱因，感染激活补体系统，释放促炎症细胞因子IL-8和补体活化产物C5a。C5a是有效的过敏毒素，它能结合中性粒细胞表面的相应受体C5aR，激发急性炎症反应，推动炎症介质释放。米诺环素通过抑制补体C3转化成活性物，抑制C5a的生成[32]；③抗菌作用。角层下脓疱病常伴有病原体的感染，而米诺环素对多种病原体有较好的抗菌作用。米诺环素具有高度的亲脂性和较强的组织渗透力，临床效果显著。因四环素类药物具有潜在的肝毒性，患者需定期复查肝功。患者每2周复查肝功、肾功、血常规，未见明显异常。

综上所述，米诺环素治疗角层下脓疱病，具有良好效果，随访至今未再复发，为临床医生治疗角层下脓疱病提供新思路。