基于关联规律和复杂系统熵聚类的姚乃礼教授治疗慢性胃炎用药规律研究

张丽丽，王一战，尹瑞英，姚乃礼，胡建华※

(1.首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合中心，北京 100069； 2.首都医科大学附属北京中医医院针灸科，北京 100010； 3.中国中医科学院广安门医院脾胃病科，北京 100053)

慢性胃炎是消化系统常见病之一，是由多种原因引起的胃黏膜的慢性炎症反应。其无特异性临床表现[1]，可表现为腹痛、腹胀、反酸胃灼热等，部分还伴有焦虑和抑郁等精神心理症状[2]。慢性胃炎中医病名诊断常以临床诊断为主，如“胃脘痛”是指以胃痛为主症者；“痞满”是以胃脘部胀满为主症者；“反酸”“嘈杂”则是以食后或空腹出现反酸，胸骨后烧灼等不适为主症者。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎尤其是慢性萎缩性胃炎反复发作的原因[3]，西医治疗为抗生素联用质子泵抑制剂及铋剂，长期使用往往会产生抗生素耐药情况，中医药在改善慢性胃炎患者临床症状[4]、调节精神心理症状[5]等方面有显著的效果。姚乃礼教授是中国中医科学院广安门医院主任医师、博士研究生导师、博士后合作导师，首都国医名师，从事中医内科临床多年，在治疗消化性疾病方面积累了丰富的经验。本研究使用中医传承辅助平台系统，将姚乃礼教授治疗慢性胃炎的用药规律分析如下。

1 资料与方法

1.1资料收集 选取2017年10月至2019年3月姚乃礼教授于北京同仁堂中医医院专家门诊治疗慢性胃炎的处方146首，筛选标准参照《中国慢性胃炎共识意见》[1]。

1.2处方录入与核对 符合纳入的146首处方由专人通过该系统中的“数据管理”模块中“方剂管理”窗口录入。为了保障数据源的可靠性，由双人审核录入数据。

1.3数据分析 由中国中医科学院中药研究所提供“中医传承辅助平台(V2.5)”软件[6]，通过软件中“数据分析”模块中“方剂分析”的功能进行组方规律分析。

1.3.1提取处方 在“西医疾病”选项中输入“慢性胃炎”，可提取出治疗慢性胃炎的全部处方。

1.3.2组成中药频数分析 应用频数分析统计治疗慢性胃炎处方中所有组成中药的构成情况，根据统计结果按照频数从高到低的顺序排序，并将“频次统计”结果导出。

1.3.3组成中药四气五味频数分析 在方剂统计中选择基本信息统计中的“四气统计”“五味统计”，数据结果依据从高到低的顺序排序，并将统计结果导出。

1.3.4组方规律分析 将“支持度个数”设置为50，此时支持度>34%，“置信度”设为0.8，按照药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序；进行“规律分析”可得到常用药物组合的规律。

1.3.5新方分析 设定相关度为8、惩罚度为2进行聚类分析(核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类)，在此基础上运用无监督的熵层次聚类发现新处方，并进行网络可视化展示。

2 结 果

2.1用药频次 本研究纳入的146首慢性胃炎处方共包括180味中药，其中使用频数较高的中药有茯苓、甘草、法半夏、白术、黄连等，见表1。药物所属的四气五味频次统计见表2。

表1 使用频数较高的前20味中药

表2 处方中药物所属的四气五味频次统计

2.2基于关联规律的处方组方规律 应用关联规则挖掘方法对纳入处方进行分析，得到常用药对33个，共包括9味中药，见表3；选取前20个核心组合，见表4，药物之间的关联进行“网络展示”见图1。

表3 处方中支持度个数为50(支持度>34%)条件下常用的药物组合

表4 处方中关联规则(置信度>0.8)条件下前20对常用的药物组合

图1 关联规律网络图(支持度>34%，置信度>0.8)

2.3基于熵聚类的处方组方规律

2.3.1基于改进的互信息法的药物间关联度分析 依据纳入处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读进行聚类分析，最终提取关联系数0.02 以上的药对，见表5。

表5 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

2.3.2基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 通过改进的互信息法的药物间关联度分析结果，按照相关度与惩罚度约束，通过复杂系统熵聚类，演化出3～4味药核心组合，见表6。

2.3.3基于无监督熵层次聚类的新处方分析 通过对用药核心组合的提取，运用无监督熵层次聚类算法得到候选新处16首，见表7。以新方药物进行网络展示，见图2。

表6 基于复杂系统熵聚类的治疗慢性胃炎的核心药物组合

表7 基于无监督熵层次聚类的新处方

图2 治疗慢性胃炎新方药物网络图

3 讨 论

慢性胃炎在古代医籍文献中无明确的病名，其典型表现为胃痛、胃脘部胀满、嗳气、反酸等不适，故常见“胃脘痛”“痞满”“反酸”“嘈杂”等病名。慢性胃炎是消化系统常见病之一，由多种原因引起的胃黏膜慢性炎症反应，病情多反复发作。姚乃礼教授认为慢性胃炎主要与脾胃虚弱、内伤饮食、外受邪毒及情志不调等多种因素有关，上述因素致使脾胃受损，寒热错杂，升降失宜，邪毒瘀滞，胃络损伤，最终导致慢性胃炎，这一病机贯穿于本病发展的全过程[7]。

姚乃礼教授在长期的临床治疗中积累了丰富的临床经验，强调用药要“补益脾胃为本，和衡二法为常，通络解毒为要，微观辨治为辅[8]”。

3.1用药频数分析 胃为多气多血之腑，治宜益气活血。《医学津梁》有云：“五脏之有脾胃，犹五行之有土也。五行无土不能成五行，五脏无脾胃不能资五脏。”脾胃为后天之本，气血生化之源，姚乃礼教授在治疗慢性胃炎时非常重视健脾益气、顾护脾胃。本研究的处方用药频数分析显示，使用频数较高的中药有茯苓、甘草、法半夏、白术，均为健脾益胃的良药。然而慢性胃炎患者往往反复发作，病程日久，久病入络，气血受阻，最终导致瘀阻胃络。如《临证指南医案》云：“盖胃者汇也，乃冲繁要道，为患最易，凡气既久阻，血亦应病，循行之脉络自痹。”所以姚乃礼教授在治疗慢性胃炎的过程中常加用化瘀通络类药物，促进胃黏膜血液的运行。用药频数分析提示，常用活血通络的药物为莪术、丹参、赤芍。姚乃礼教授在临床中常用的活血通络药对即为丹参、莪术，两者寒温并用，可达气血双调之功[7]。研究表明[1]，幽门螺杆菌感染是慢性胃炎反复发作的重要原因，随着抗菌药物的广泛应用，细菌的多重耐药性问题呈上升趋势，中药治疗有着独特的优势。现代研究表明，黄连中含有的小檗碱、黄连碱及掌叶防己碱等化学成分具有抗炎、解热、抗细菌毒素、抗溃疡、抗肿瘤等药理作用[9]。黄连中的黄连素具有抗幽门螺杆菌感染、黄芩中的黄芩苷可能具有抑制幽门螺杆菌增殖的作用[10]。慢性胃炎的病机变化常表现为寒热错杂，因此对于有胃热表现的患者常用黄连、黄芩这一药对清热。如上所述，清热药具有一定的抗幽门螺杆菌感染的作用，说明幽门螺杆菌感染后会出现一些类似“热性”的表现，如口苦、口干、口气重等表现。因此，姚乃礼教授在治疗慢性胃炎伴有幽门螺杆菌感染阳性时常加用黄连、黄芩这一药对清热燥湿解毒。

3.2基于关联规律的处方组方规律分析 姚乃礼教授在治疗慢性胃炎中核心药物为茯苓、白术、甘草、太子参、莪术、浙贝母、黄连、法半夏、木香。该药物主要为四君子汤合半夏泻心汤化裁加减。四君子汤出自《圣济总录》，具有益气健脾之功。《御纂医宗金鉴》[11]有云：“盖人之一生，以胃气为本，胃气旺则五脏受荫，胃气伤则百病丛生。……无论寒热补泻，先培中土。”半夏泻心汤为《伤寒论》中寒热平调、辛开苦降的代表方剂，姚教授在长期的临床过程中发现慢性胃炎病程日久，反复发作往往形成寒热错杂之症。现代研究表明，四君子汤[12-14]、半夏泻心汤[15-16]在促进幽门螺杆菌转阴、促进胃黏膜修复、缩短治疗时间、改善患者症状方面效果显著。慢性胃炎患者久病不愈，常伴有气阴两虚，故姚教授善用太子参换人参以滋补气阴。呃逆、嗳气、打嗝、反酸等症状基本病机为胃气上逆，半夏辛苦而温，善能散结除痞，和胃降逆。药理研究表明[17-18]，半夏具有抑制胃液分泌、抑制胃蛋白酶活性、促进胃肠蠕动、保护胃黏膜的作用。综上所述，姚教授用四君子汤培补中土，辅以半夏泻心汤平调寒热，散结消痞，继而达到药气四达的作用，慢性胃炎的治疗往往获效。

3.3基于熵聚类的处方组方规律分析 姚教授在治疗慢性胃炎时发现，因慢性胃炎反复发作，许多患者存在焦虑抑郁情况,焦虑抑郁主要是由于肝气郁结或肝郁化火引起。肝胃不和为慢性胃炎的基本病机，因此在治疗慢性胃炎时适量加用疏肝类药物往往具有事半功倍之效。本研究结果显示，许多组合中包括柴胡、合欢花、香附、石菖蒲、郁金这些具有情绪调节作用的药物。卢雁屏和张冬枚[19]对胃镜下确诊的慢性胃炎患者进行焦虑自评量表、抑郁自评量表评定，研究发现其焦虑抑郁情绪较为突出。陈红和刘慧敏[20]对678例慢性胃炎患者抑郁及焦虑状态分析发现，在年龄、性别、文化不同的情况下，慢性胃炎患者抑郁焦虑状态具有差异性。韩贵民[21]在中医疏肝法对慢性胃炎的治疗价值分析与临床研究中发现，采取中医疏肝法治疗组的有效率高于单纯西医治疗组[94.5%(52/55)比81.8%(45/55)]。

综上所述，姚乃礼教授治疗慢性胃炎常以健脾和胃、化瘀通络为法，用药以平为期，寒温并用，根据患者气血阴阳虚实不同随证加减，整体论治。通过中医传承辅助平台系统对姚乃礼教授治疗慢性胃炎用药规律的研究，更加直观地展示了药物组合的多样性、用药的集中性以及治疗慢性胃炎的规律，将为今后的科研及临床在慢性胃炎研究方面提供有益的线索。