分子伴侣GRP78/BiP在癌症治疗靶点中的研究进展

文雪

【摘 要】GRP78在化学抗性发展中的作用刚刚出现。大量研究显示GRP78基因组在几种常规治疗难以治愈的癌症中过且广泛表达。因此，GRP78不仅可以成为预测癌症化学治疗反应良好性生物标志物，而且也是选择性化疗的治疗靶标。本文主要讨论了GRP78作为生物标志物和癌症治疗靶点的相关研究进展。

【关键词】GRP78;Bip;癌症;化疗

中图分类号： R730.5 文献标识码： A文章编号： 2095-2457（2019）21-0204-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.21.094

Advances in Molecular Chaperone GRP78/BiP in Cancer Therapeutic Targets

WEN Xue

（Department of Basic Medical，School of Nursing，Hubei Polytechnic Institute，Xiaogan Hubei 432000，China）

【Abstract】The role of GRP78 in development of chemoresistance is just emerging.The increasing availability of genome wide and array data shows that GRP78 is often overexpressed in several types of cancers refractory to conventional therapy.GRP78 therefore could not only be a good biomarker to predict response to therapy but also an appealing target for a more selective chemotherapy.In this communication we review the possible role of GRP78 as a biomarker and as a target in cancer therapy.

【Key words】GRP78;Bip;Cancer;Chemotherapy

0 前言

癌細胞的一个特征是它们具有对化学治疗剂产生抗性的能力。该特性转化为患者对治疗的初始反应。然而，在几个月到几年不等的癌症发病期内，癌症会逐渐恢复，并且对初始治疗无反应。已发现GRP78/BiP在该阶段，其基因和蛋白质水平均过表达。例如，研究发现GRP78在治疗难以治愈的乳腺癌病变中过度表达。用抗血管生成因子Combretastatin A4P处理人乳腺癌细胞MDA-MB-435显示存活细胞中GRP78/BiP的表达增加，表明较高的GRP78水平与较高的抗性相关。此外，几种治疗难以治愈的MCF-7人乳腺癌细胞系组中观察到GRP78增加的表达[1]。有趣的是，已经证明，虽然高GRP78水平可预测用拓扑异构酶抑制剂多柔比星治疗的II期和III期乳腺癌患者的复发时间较短[2]，当患者依次用阿霉素和紫杉烷治疗，GRP78的表达与更好的结果呈正相关。这些观察结果表明GRP78可能是预测乳腺癌中阿霉素耐药性的特异性标志物。

此外，已经显示GRP78诱导脑内皮细胞的化学抗性发展，有利于肿瘤血管化和转移扩散，并且GRP78抑制使长春新碱难治的急性淋巴细胞白血病细胞再敏感。还发现GRP78有助于去势抗性前列腺癌（CRPC）的发展。免疫组织化学分析显示GRP78水平在CRPC中过表达，其表达水平与不良生存复发呈正相关。即使没有描述明确的作用机制，已经表明GRP78的敲除可阻断Akt-PI3K途径，导致肿瘤生长抑制。

由于GRP78/BiP在对治疗有抗性的恶性细胞中过表达，因此它是克服化学抗性的有效靶标。靶向GRP78/BiP的另一个优点是观察到它转移到恶性但非良性细胞的质膜上，提供了用功能化纳米颗粒递送癌症特异性药物的可能性。目前设计用于靶向GRP78/BiP的药物可分为三大类：抗体，天然化合物及肽。

1 抗体

在ER或细胞表面上靶向GRP78的特异性抗体，已经成功地证实可以抑制肿瘤生长和增殖。小鼠单克隆抗体C38识别暴露于细胞膜上的鼠GRP78的C末端结构域，其抑制黑素瘤细胞中的PI3K/Akt增殖途径[3]。已经证明在黑素瘤小鼠模型中抗体C107具有类似的作用机制。抗CDT GRP78抗体结合人前列腺癌细胞中表达GRP78的细胞，显着抑制肿瘤生长。用该抗体处理几种前列腺癌细胞系显示p53蛋白水平增加，以及促凋亡蛋白Bad、Bax和Bak的诱导。

2 天然化合物

绿茶提取物（EGCG）结合GRP78的ATP酶结构域，抑制其催化活性。此外，它可以防止GRP78寡聚化，这对于分子伴侣的正确功能至关重要。EGCG的使用已经显示出对乳腺癌细胞中拓扑异构酶抑制剂依托泊苷的敏感性的重新获得。此外，已经显示几种细胞毒素通过直接切割抑制GRP78，如来自大肠杆菌的Subtilase AB5毒素，或降低其表达水平如Versipelostatin毒素或Prunustatin A，一种从紫色链霉菌中分离的化合物[4]。

3 肽

结合GRP78的肽用于直接抑制GRP78活性或用于涂覆纳米颗粒以递送细胞毒性药物。GRP78的直接抑制剂之一是Bag-1肽，其衍生自结合伴侣蛋白Bag-1上的新型相互作用位点，其结合GRP78 C-末端结构域。几种恶性前列腺癌细胞系以及前列腺癌异种移植模型中的Bag-1肽异位表达，通过抑制GRP78重折叠活性和诱导CHOP介导的细胞凋亡来减少肿瘤生长。类似地，在观察到Mda-7肿瘤内基因转移能够减少几种癌症的生长之后，M4肽衍生自Mda-7肿瘤抑制蛋白[5]。

GRP78选择性表达于几种类型癌症的表面，提示可以利用GRP78用于选择性药物递送的分子的可能性。环肽Pep42（CTVALPG-GYVRVC）给出了一个很好的例子，它可以选择性地结合表面GRP78并且可以作为细胞穿透肽起作用。此外，肽WIFPWIQL和WDLAWMFRLPVG能够在细胞表面上结合GRP78，并且已经成功地用于前列腺和乳腺癌的体内模型中以递送细胞死亡诱导肽[6]。GRP78结合肽也可以与其他载体如脂质体或纳米颗粒缀合使用。实际上，肽WIFPWIQL已经与脂质体缀合用于将阿霉素递送至内皮细胞癌和体内结肠癌小鼠模型。类似地，肽GIRLRG用于在经辐射的乳腺癌中包被含有placitaxel的纳米颗粒，并且与已知的化疗方法相比顯示出诱导细胞死亡的作用。

【参考文献】

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[3]de Ridder，G.G.，Ray，R.，and Pizzo，S.V.（2012）.A murine monoclonal anti-body directed against the carboxyl-terminal domain of GRP78 sup-presses melanoma growth in mice. Melanoma Res.22，225–235.

[4]Umeda，Y.，Chijiwa，S.，Furihata，K.，et al.（2005）.Prunustatin A，a novel GRP78 molecular chaperone down-regulator isolated from Strep-tomyces violaceusniger.J.Antibiot.（Tokyo）58，206–209.

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[6]Arap，M.A.，Lahdenranta，J.，Mintz，P.J.，et al.（2004）.Cell surface expres-sion of the stress response chaper-one GRP78 enables tumor targeting by circulating ligands.Cancer Cell 6，275–284.