TCF7L2基因多态性与糖尿病肾病相关性研究进展

袁戎 张路

[摘要] 糖尿病最常见的并发症是糖尿病肾病。约有20%～40%的糖尿病患者会得糖尿病肾病。糖尿病肾病是一种以持续性蛋白尿、肾小球滤过率渐进性下降、动脉血壓升高、心血管疾病显著升高为特征的临床综合征。有研究表明TCF7L2基因多态性与糖尿病及糖尿病肾病进展的指标有密切的联系。该文主要阐述了TCF7L2与糖尿病肾病的关系，为糖尿病及糖尿病肾病的深入研究提供重要线索。

[关键词] 糖尿病;糖尿病肾病;TCF7L2

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2019）08（a）-0196-03

[Abstract] The most common complication of diabetes is diabetic nephropathy. About 20%-40% of people with diabetes get diabetic nephropathy. Diabetic nephropathy is a clinical syndrome characterized by persistent proteinuria， progressive decline in glomerular filtration rate， elevated arterial blood pressure， and markedly elevated cardiovascular disease. Studies have shown that the TCF7L2 gene polymorphism is closely related to the indicators of diabetes and diabetic nephropathy progression. This article mainly describes the relationship between TCF7L2 and diabetic nephropathy， and provides important clues for the in-depth study of diabetes and diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetes; Diabetic nephropathy; TCF7L2

据国际糖尿病协会统计，在2014年，全世界糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者有3.87亿，约占世界人口的8.3%，而预计到2030年会有5.52亿糖尿病患者[1-2]。糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是DM的并发症之一，也是导致DM患者死亡的主要原因之一。目前研究认为，TCF7L2基因是与DM相关性最强的基因[3]。最近有研究表明，TCF7L2基因多态性与DKD存在一定的相关性[4]。该文就TCF7L2基因多态性与DM及DKD之间的相关性进行综述。

1 TCF7L2

TCF7L2，又称为淋巴细胞因子4，是一种含有DNA结合结构域的转录因子。其编码基因在人体内广泛表达，主要在人胰腺β细胞和脂肪组织中表达。TCF7L2是由TCF7L2基因编码而来的。TCF7L2基因位于染色体10q25.3上，全长215 863个碱基，包含17个外显子，编码596个氨基酸。

2 TCF7L2的作用

Damcott发现，TCF7L2基因多态性对脂肪的生成和脂肪细胞的功能有影响，主要是是改变CEBPA和PPAR-γ转录，从而导致甘油三酯和游离脂肪酸水平的增加[5]。研究显示：胃癌的发生发展与Wnt信号异常激活息息相关，而Wnt信号异常激活包括：①Wnt 表达的频率上调;②β-catenin/TCF4的核异位现象。这项研究可以推测Wnt通路参与了胃癌的发生发展[6-7]。

3 TCF7L2与DM的关系

3.1 TCF7L2对GLP-1的调节

目前的研究表明，胰岛细胞凋亡的增加的原因可能是由于TCF7L2基因突变，从而使得胰岛β细胞基因过度表达而导致。GLP-1是重要的肠促胰岛素分泌因子，由于能够影响内分泌轴Wnt信号转导途径，能通过促进胰岛β细胞的增殖和存活，从而增强胰岛素分泌。因此GLP-1成为DM治疗的重要靶点[8]，而TCF7L2是Wnt信号通路中的一种转录因子，在大多数人体组织中均含有高水平的转录因子，包括心脏、肺、脑、肝、肾、胎盘、脂肪组织和胰腺β-细胞。Yi等研究发现[8]：TCF7L2基因可以通过Wnt信号途径来调节GLP-1，其作用为促进胰岛素分泌，是小肠L细胞分泌的。因此TCF7L2基因对DM的治疗至关重要。TCF7L2基因的变异会导致GLP-1分泌减少，进而使得胰岛素分泌的减少，最终导致DM的发生[9]。国外有研究发现：携带TCF7L2风险基因的DM患者可能会导致肝糖生成率增强、肠促胰岛素分泌效果受损、胰岛素分泌减少。TCF7L2基因表达在DM患者的胰岛组织中增加了5倍，推测TCF7L2基因过度表达的人群会减少胰岛素的分泌[10]。TCF7L2的基因变异也可能会通过影响小肠L细胞，从而进一步增强TCF7L2基因的表达，减少胰岛素的分泌，进而增加了DM的风险[11]。

3.2 TCF7L2对胰岛β细胞的调节

先前认为，DM是通过如下两个方面途径来导致胰岛β细胞功能减退：①抑制β细胞增殖;②增加β细胞凋亡[12]。但是也有研究表明，胰岛β细胞功能减退的主要原因并非是β细胞增殖的抑制及凋亡，而是因为去分化[13-14]。国内也有相关实验表明，DM血糖的升高可以诱导β细胞发生去分化[15]。有实验表明：在对DM小鼠进行胰岛素降糖治疗后，胰岛β细胞去分化现象会减少或者消失[16]，这提示可以通过降糖治疗来逆转胰岛β细胞的去分化的现象，从而恢复其功能。因此，采用何种措施预防高糖状态下所导致的胰岛β细胞发生去分化，对恢复胰岛功能的稳态具有重要意义。有研究显示，在选择性基因表达水平改变的情况下，发育成熟的胰岛β细胞能改变其细胞特征或者使其向胰岛α细胞分化[17-18]。Talchai[12]发现敲除FoxO1基因的小鼠，其的胰岛β细胞不再表达标志基因，这提示敲除FoxO1基因的小鼠的胰岛β细胞发生了去分化。因此，FoxO1基因与β细胞去分化密切相关。Shu于2008年发现，随着Tcf7l2表达降低，AKT的磷酸化水平降低[19]，而FoxO1是AKT途径的下游靶基因。因此推测随着Tcf7l2表达降低可以使FoxO1的磷酸化水平降低。由于FoxO1主要位于细胞核，因此Tcf7l2表达降低会直接导致细胞质中FoxO1的水平降低。因此，Tcf7l2的表达的降低同样可以导致细胞质中FoxO1表达的降低，从而导致胰岛β细胞的去分化，引起DM。相关研究发现，高血糖组的小鼠往往都有TCF7L2基因表达水平下降[20]。