胃肠道间质瘤术后复发风险分级评估标准的研究进展

张道通　李泽伦　钟晓刚

【摘  要】胃肠道间质瘤（gastro intestinal stromal tumors，GIST）是一种来源于消化道间叶组织的肿瘤，可见于消化道全程，偶见于网膜、肠系膜等消化道以外的部位。手术完整切除是GIST的唯一根治方法，但即使成功行根治性手术，患者依旧存在复发风险，准确的评估术后复发风险尤为重要。國际上关于原发GIST术后复发风险分级标准有多种，本文通过查阅大量文献对GIST分级标准的研究进展作一综述。

【关键词】胃肠道间质瘤;风险评估

【中图分类号】R735      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2019）03-0267-02

1 GIST的起源

胃肠道间质瘤可发生于胃、肠壁、肌壁间，病理形态多样，在1983年，Maur 和Clark^[1]根据肿瘤的分化特征第一次提出了间质瘤的概念，Kindblom等^[2]通过对比GIST的瘤细胞与卡哈尔间质细胞，发现它们在超微结构和免疫表现方面非常相近，提出GIST很有可能来源于胃肠道肌神经丛的间质细胞，其临床表现与肿瘤发生的部位、大小、恶性程度有关，通常表现为腹部疼痛、腹部包块、消化道出血、肠梗阻等，无明显特异性。

2 GIST复发风险评估标准的演变

在早期GIST恶性指标被分为肯定恶性及潜在恶性，由Lewin等^[3]在1992年提出。随着研究的进行，有些专家发现良性GIST也有复发、转移的情况出现^[4]，因此，一些学者认为按GIST的危险度分级来判断复发及转移风险更为合理。Fletcher等专家^[5]认为对任何GIST使用确定术语“良性”可能是不明智的，提出以肿瘤大小及核分裂象数判断GIST的复发转移风险，并将GIST复发风险分为极低危险度、低危险度、中危限度及高危险度。许多学者发现该方法对评估GIST预后的临床意义有重大意义，因此同年美国国立卫生研究院（NIH）会议统一意见以Fletcher分级标准来评估GIST的危险程度。

Emory等^[6]总结了大样本GIST后发现肿瘤不同发生部位其预后也不相同。2006年 Miettinen等^[7]对大样本GIST患者进行了长期随访后，根据生存的数据将GIST的危险程度分为8个亚组进行风险评估，这一标准引入了不同肿瘤部位对GIST患者复发转移风险的影响，对不同肿瘤部位的、大小和核分裂象计数的GIST的复发可能分别进行预测。此研究同时证实小肠原发的GIST比胃原发的GIST预后差。这一标准虽较Fletcher分级标准更为科学，但仍未将肿瘤是否破裂纳入其中，因此，美国国立卫生署于2008年专门组织专家重新讨论了原发GIST切除后的风险分级，并达成共识^[8]，该共识将肿瘤部位和肿瘤破裂这两个参数引入其中，指出原发于胃以外的GIST预后较原发于胃的GIST差;无论原发部位及核分裂项，只要肿瘤破裂则分为高风险度，提高了对GIST复发风险判断的准确性。虽然无论2008NIH还是AFIP复发风险评估标准都比Fletcher分级标准更为准确科学，但仍然不能提供准确的无复发生存率，难以满足临床应用的需求。

3 数据模型的出现

基于上述情况，有学者开始尝试用数字模型来计算胃肠道间质瘤的术后无复发生存率，2009年Gold等^[9]通过对美国纪念斯隆凯特琳癌症中心127名GIST患者的资料进行分析，应用COX风险模型进行筛选，研究结果提示：肿瘤部位、肿瘤大小及核分裂项数与GIST复发有着密切的联系，并以这三个因素建立了第一个评估GIST术后复发的多变量列线图预测模型。多个机构曾将列线图与Fletcher分级标准、2006年的AFIP分级标准、改良的NIH标准做了比较，均表明列线图对GIST的术后复发评估优于Fletcher和NIH2008分级标准，但无法说明列线图较AFIP分级标准更科学。国内学者田晓文^[10]等经过研究也得出相近结论，但由于缺乏足够的样本数量，随访时间不够长等问题，该结论仍有待进一步验证。

2012年Joensuu^[11]等收集大量GIST患者资料，分别根据F/NIH、AFIP分级标准、NIH2008分级标准进行分层比较，研究发现肿瘤大小和有丝分裂计数与GIST复发风险呈非线性关系，将肿瘤部位和肿瘤破裂整合到肿瘤大小和有丝分裂计数的非线性模型中，生成了新的预后热点图，并得出结论：热点图得出的预后轮廓图适合评估不同个体的复发风险。但国内外少有学者对热点图进行进一步研究或验证，是否适合中国GIST患者还需大量数据证实。

2017版中国胃肠间质瘤诊断治疗共识^[12]沿用了稍作修改的NIH2008改良版，该版分级标准针对原分级不足问题稍作修正：加入肿瘤大小<2cm，核分裂数（/50HPF）6～10，无论肿瘤原发部位均分入中等危险度，使该标准更合亚洲人种。但仅凭目前的分级标准判断GIST的危险度及术后复发风险仍然不能满足临床需求。

4 肿瘤分子标志物对风险评估的价值

GIST的肿瘤标志物目前较常用的有CD117、CD34、DOG-1等。其中，DOG-1无论在CD117表达阳性或阴性的GIST中均有较高的表达，对GIST的诊断具有重要的补充作用。有研究发现^[13]，CD117、DOG-1在不同风险度分级中表达情况无明显差异，不能作为判断GIST风险度的指标。Ki67增殖指数是与增殖细胞相关的核抗原，仅分布于核内，其功能被认为与细胞的有丝分裂密切相关，是目前临床常用的预测胃肠道间质瘤不良预后因子，有学者认为^[14]Ki67表达指数可对被改良的NIH2008评为高度风险度的GIST实现更细化的分层，对预测患者的预后及指导伊马替尼治疗也有一定的意义。

PD-1（程序性死亡因子1）及其配體PD-L1已成为目前肿瘤的免疫治疗的热点。PD-1主要表达于T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞表面，PD-L1一般不在正常细胞中表达，但可经诱导后表达于肿瘤组织，肿瘤高表达的PD-L1与PD-1结合后发生共抑制性，抑制T淋巴细胞增殖甚至凋亡，使肿瘤出现免疫逃避^[15]。近几年国外学者通过临床研究发现PD-1/PD-L1单抗在治疗晚期膀胱肿瘤方面有着可观的效果。PD-1单抗nivolumab也已被批准用于治疗不能被手术切除或已转移的黑色素瘤。也有研究发现PD-1/PD-L1单抗药物在缓解胃癌肿瘤进展方面效果可观^[16]。目前关于PD-1/PD-L1在GIST中的表达情况国内外尚无权威数据，其对GIST患者预后的影响还需继续研究。

5 结论

目前国内外有众多原发局限性GIST术后复发风险评估标准，这些标准对GIST术后复发的评估越来越科学、准确，但任何一个标准都不是完美无缺的，笔者以为若将风险分级标准与相关肿瘤标志物表达情况相结合，可能会更精准的指导临床工作。

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