拉帕替尼关键中间体的制备方法研究

夏峰峰 杨雪 刘博洋

摘 要：本文主要研究拉帕替尼关键中间体的制备方法。它以间氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚为初始原料，经醚化反应、还原反应、环合反应、氯代反应、缩合反应和偶联反应得到目标产物；避开传统技术方案中以碘化鈉和碳酸钠为缩合剂的工艺，减少了生产成本，提高了生产效率，有利于提升拉帕替尼关键中间体的大规模生产。

关键词：拉帕替尼；关键中间体；制备方法

1 背景技术

N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[（5-甲酰基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺是制备拉帕替尼的一个关键中国体，拉帕替尼（结构式Ⅹ），即N-[3-氯-4-[（3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-（{[2-（甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，由英国葛兰素史克公司研发，是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，2007 年首次在美国上市，临床用于治疗人表皮生长因子受体（HER-2）过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。结构式如下：

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

由于拉帕替尼具有活性高、作用时间长的特点，合成工艺有较高的技术含量。具有形成高附加值产品的潜力。

目前，国内外已知报道所采用的方法，大部分以间氟卞醇和3-氯-4硝基苯酚为起始原料。……