清胰汤对胆源性胰腺炎治疗价值的Meta分析

汤云燕，张 婷，谌雅丽，肖 政，汪成琼，唐富山

(1.遵义医科大学 药学院，贵州 遵义 563099；2.遵义医科大学附属医院 循证医学中心，贵州 遵义 563099)

胆源性胰腺炎(Biliary pancreatitis，BP)是指由胆道疾病如胆石症、胆道感染或者狭窄、先天性胰胆管汇流异常、炎症影响等因素导致的胆道阻塞引发的急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)[1 - 2]，它是AP中的特殊类型，据相关统计表明，在我国AP患者中大约有60%～70% BP患者[3]，在重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)患者中大约有80% BP患者，病死率高达5%[4 - 5]。因此，及时诊断BP，选择合理的治疗方案，有效提高BP治疗效果，降低患者的并发症和病死率，减少患者的痛苦，具有重要意义。目前对于BP的治疗，临床研究报道在常规治疗的基础上加用清胰汤(清胰化石汤、活血清胰汤、清胰利胆汤)可以改善肠道麻痹、减少腹腔内高压及住院时间，甚至降低BP的总死亡率[6 - 8]。而这方面文献报道有限且相关研究大多不是多中心大规模的。因此本研究系统评价清胰汤辅助治疗BP的随机对照试验，为清胰汤辅助治疗BP的临床价值提供可靠的循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 检索策略 用计算机检索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science、Medline、中国知网、万方数据知识服务平台、维普信息资源系统、中国生物医学文献数据库、中国临床试验注册中心、美国临床试验注册中心等数据库，检索起止时间均从建库至2018年2月。中文检索词为“胆原性胰腺炎”、“胆源性胰腺炎”、“胆原胰腺炎”、“胆源胰腺炎”、“胆石性胰腺炎”、“胆石胰腺炎”、“清胰”、“清胰汤”、“清胰利胆汤”、“利胆清胰汤”、“活血清胰汤”，英文检索词为“Qing Yi”、“Qing Yi Tong”、“Qing Yi Tang”、“Qingyi Decoction”、“Qing - Yi Decoction”、“Huoxue Qingyi Decoction”、“LiDan QingYi Decoction”、“QingYi LiDan Decoction”、“Qingyi choleretic soup”、“QYD”、“HQD”、“Acute galstone pancreatitis”、“biliary pancreatitis”、“acute biliary pancreatitis”、“ABP ”、“BP”。根据检索词制定中文检索式：主题: (“胆源性胰腺炎”+“胆原性胰腺炎” +“胆原胰腺炎”+“胆源胰腺炎”+“胆石性胰腺炎”+“胆石胰腺炎”)*主题：(“清胰”+“清胰汤”+“清胰利胆汤”+“利胆清胰汤”+“活血清胰汤”)及英文检索式：(“Qing Yi” OR “Qing Yi Tong” OR “Qing Yi Tang” OR “Qingyi Decoction” OR “Qing - Yi Decoction” OR “Huoxue Qingyi Decoction” OR “LiDan QingYi Decoction” OR “QingYi LiDan Decoction” OR “Qingyi choleretic soup” OR “QYD” OR “HQD”)AND(“Acute galstone pancreatitis” OR “biliary pancreatitis” OR ”acute biliary pancreatitis” OR “Acute galstone pancreatitis” OR “ABP ” OR “BP ”)分别在中文数据库、英文数据库中进行检索。

1.2 纳入标准 (1)研究设计：临床前瞻性随机对照试验；(2)研究对象：符合胆源性胰腺炎诊断标准；(3)对照组：为单纯常规治疗，如禁食、补液、抑制胰酶分泌等；(4)治疗组：对照组治疗方法加清胰汤治疗；(5)结局指标：至少包括以下1项，如总有效率(临床疗效判定标准，分为治愈、显效、有效、无效，其中总有效率 =治愈率 + 显效率 + 有效率)、血清淀粉酶复常时间、尿淀粉酶复常时间、住院天数、不良反应或并发症；(6)研究文献中实验组与对照组的一般资料经统计学检验无显著性差异P≥0.05。

1.3 排除标准 (1)重复发表的文献；(2)普通综述、会议摘要；(3)动物研究；(4)其它中药、疾病的研究及其它不相关文献；(5)个案、系列报告、自身对照、回顾性研究；(6)与对照组比较，治疗组中除加用清胰汤外还有其它药物的干预；(7)患者除患有胆源性胰腺炎外还伴有其它疾病或严重的并发症；(8)原始数据记录不可用。

1.4 文献获取及数据提取 由两人根据既定检索式独立的进行预检索后完善检索式正式检索，获取文献之后根据文献纳入与排除标准筛选文献，最后根据既定的数据表格提取信息(包括文献来源、发表时间、样本人数、男女人数、年龄、干预措施、清胰制剂用法、结局指标)，如若存在分歧，与第三名人员进行讨论解决。

1.5 文献质量评价 使用Cochrane偏倚风险工具评估每个研究的偏倚风险。以“低风险”、“高风险”、“不清楚”来描述随机分配序列的产生、随机分配方案的隐藏、盲法的实施结果的完整性、选择性报告偏倚和其他偏倚6项内容。

1.6 统计学处理 用Cochrane协作网提供的Revman5.2软件统计分析。二分类变量资料与连续性变量资料分别用比值比(Oddrate，OR)和加权均数差值(Weightedmeandifference，WMD)或均数差值(Meandifference，MD)和95%CI表示，检验水准为α=0.05。以χ2检验评估各研究结果间的异质性，若检验结果为I2<50% ，P≥0.10时，则表明文献间有轻度的异质性，采用固定效应模型合并效应值；相反则采用随机效应模型合并效应值。纳入Meta分析的研究在10个以上则采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索基本情况 检索到中英文文献285篇；以EndNote X6软件自动排除结合阅读手动排除重复文献131篇；根据纳入及排除标准排除文献129篇；最终纳入符合纳入标准的文献25篇进行研究。

2.2 纳入文献的基本信息(见表1)

表1纳入研究的基本特征

文献来源样本人数E/C男女人数M/F年龄干预措施EC清胰制剂用法结局指标许 强2017[9]40/4152/2924～76LDQYT+CTCT-,tid,21 d.O1;O2;O3王玉富2017[10]60/6066/5423～69LDQYT+CTCT300 mL/d,bid,14 d.O1李永超2017[11]15/1515/15-QYHST+CTCT400 mL/d,tid,-.O1韩春起2017[12]51/5159/4323～80QYT+CT+OCT+O200 mL/d,bid,7 d.O1;O2;O3;O4张华华2016[13]20/2025/1536～71LDQYT+CT+OCT+O200 mL/d,bid,7 d.O1周一鸣2016[14]50/4739/5830～68HXQYT+CTCT300 mL/d,bid,14 d.O1张慧波2015[15]22/2126/1721～73LDQYT+CTCT400 mL/d,bid,-.O1;O3栾鑫源2015[16]37/3828/4742～89QYT+CT+OCT+O600 mL/d,tid,-.O1;O2;O3郭 勇2015[17]36/3641/3126～62LDQYT+CTCT-,tid,14～28 d.O1张建新2014[18]51/5551/55≥18QYT+CTCT400 mL/d,qid,10 d.O2;O3;O4李志华2014[19]56/5548/6928～86HXQYT+CT+OCT+O400 mL/d,tid,-.O2;O3;O4张书剑2014[20]36/3631/4123～67LDQYT+CTCT1剂/d,tid,14-28d.O1;O2;O4张红云2013[21]30/3023/37-LDQYT+CTCT200 mL/d,bid,14 d.O1;O3杨海霞2013[22]25/2521/2926～78QYT+CTCT400 mL/d,bid,-.O1;O2;O3;O4隋雪松2013[23]30/3042/1835～72LDQYT+CT+OCT+O200 mL/d,bid,7 d.O1陈 霞2013[24]20/21--QYT+CTCT-,qid,3-5 dO1;O2;O3;O4张永辉2013[25]18/1820/1630～78QYT+CTCT300 mL/d,bid,10d.O2;O3;O4刘 霞2012[26]32/2031/2122-68LDQYT+CTCT300 mL/d,bid,-.O1;O3陈建林2010[27]41/3942/3822～80QYT+CT+OCT+O150-600 mL/d,1-4,-.O2;O3;O4曹芳洪2008[28]57/50-21～62QYT+CTCT200 mL/d,bid,-.O2;O4;O5林旭榕2007[29]17/1512/2021～90LDQYT+CT+OCT+O150-200 mL/d,-,-.O1;O3;O4夏启芝2006[30]30/1714/3314～75QYT+CTCT200 mL/d,bid,-.O1邹富胜2006(1)[31]34/20--QYT+CT+OCT+O-,-3 d.O3邹富胜2006(2)[31]37/20--HXQYT+CT+OCT+O-,-3 d.O3吴乃光1997[32]30/2618/3828～40LDQYT+CTCT300 mL/d,bid,-.O1;O2孙昌勤1996[33]30/1714/3314～75QYT+CTCT200 mL/d,bid,-.O1

E:实验组;C:西医常规治疗组;M:男;F:女;LDQYT:利胆清胰汤;QYHST清胰化石汤;QYT:清胰汤;HXQYT:活血清胰汤;CT:西医常规治疗;CT+O:西医常规治疗加手术治疗;bid:每日两次;tid每日3次;qid:每日四次;O1:临床疗效;O2:症状体征;O3:生化指标;O4:住院时间。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 纳入研究的25篇文献仅有5篇以数字表法及1篇以随机表分层抽样进行随机分组，为低风险研究；1篇以住院日期单双日，1篇以治疗方式及2篇以病人就诊先后顺序进行随机分组，为高风险研究；其余15篇仅提及用随机法分组，具体方法未描述，为不清楚研究。25篇文献的双盲实施及分配隐藏均未描述，为不清楚研究。25篇文献的数据完整性均为低风险。25篇文献中选择性报告分别为高风险、不清楚、低风险的分别为2、3、20。25篇文献的其它偏倚风险均为不清楚。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 比较两组患者的临床总疗效 19个研究报道了临床总疗效，有2个研究[21,29]报道了两组的治愈率为100%。余下17个研究纳入Meta分析得到(I2=0%，P=0.97)，则采用固定效应模型合并效应值得到(OR=3.46，95%CI: 2.36～5.08，P<0.01)。清胰汤、利胆清胰汤、活血清胰汤、清胰化石汤亚组分析显示(I2=0%，P> 0.10)，亚组及总合并效应值表明清胰汤及其衍生方辅助治疗胆源性胰腺炎的临床疗效均较单纯的常规治疗好，且具有统计学差异(P<0.01，见图1)。

2.4.2 比较两组患者的血清淀粉酶复常时间 11个研究报道了血清淀粉酶复常时间，结果分析得(I2=81%，P<0.10)，则采用随机效应模型合并效应值得到(SMD=-1.39，95%CI: -1.79～-0.99，P<0.01)。通过亚组分析，清胰汤组异质性没有明显的变化(I2=89%，P<0.10)；利胆清胰汤组的异质性得到有效改善(I2=0%，P=0.66)。亚组及总合并效应值表明清胰汤及其衍生方辅助治疗胆源性胰腺炎对血清淀粉酶的复常时间都短于单纯的常规治疗，且具有统计学差异(P<0.01，见图2)。

2.4.3 比较两组患者的尿淀粉酶复常时间 10个研究报道了尿淀粉酶复常时间，结果分析得(I2=80%，P<0.10)，则随机效应模型进行Meta分析得到(MD=-2.12，95%CI: -2.58～-1.66，P<0.01)。通过亚组分析，清胰汤组(I2=77%，P<0.10)没有明显的变化；利胆清胰汤组(I2=0%，P=0.44)得到有效改善。亚组及总合并效应值表明清胰汤及其衍生方辅助治疗胆源性胰腺炎对尿淀粉酶的复常时间都短于单纯的常规治疗，且具有统计学差异(P<0.01，见图3)。

图3 两组尿淀粉酶比较的森林图

2.4.4 比较两组患者的住院时间 10个研究报道了住院时间，结果分析得(I2=66%，P<0.10)，则随机效应模型进行Meta分析得到(MD=-2.44，95%CI: -3.27～-1.61，P<0.01)。通过亚组分析，清胰汤组(I2=74%，P<0.10)没有明显的变化；利胆清胰汤组(I2=0%，P=0.75)得到有效改善；活血清胰汤组只有1个研究，进行描述性分析。亚组及总合并效应值表明清胰汤及其衍生方辅助治疗胆源性胰腺炎的住院时间都短于单纯的常规治疗，且具有统计学差异(P<0.01见图4)。

图4 两组住院时间比较的森林图

2.5 敏感性分析 从血清淀粉酶复常时间、尿淀粉酶复常时间、住院时间的清胰汤组中分别排除3[12,18,24]、2[12,25]、1[18]个研究后，各个研究间的异质性降低(I2<50%，P> 0.10)，各个指标的固定效应值显示实验组治疗效果好于对照组，分别为(SMD=-1.51，95%CI: -1.86～-1.16；MD=-1.50,95%CI: -1.86～-1.14；MD=-2.04，95%CI: -2.45～-1.63)，且具有统计学意义(P<0.01，见图5～7)。

图5 血清淀粉酶复常时间(清胰汤组)敏感性分析

图6 尿淀粉酶复常时间(清胰汤组)敏感性分析

图7 住院时间(清胰汤组)敏感性分析

2.6 发表偏倚分析 以临床总疗效为指标进行倒漏斗图分析，结果，纳入的研究分布于倒漏斗内，两侧基本对称，表明该研究存在发表偏移可能性较小(见图8)。

图8 发表偏倚分析

2.7 不良反应及并发症 25个研究中有5个研究报道了不良反应或并发症的发生情况：有1[14]个报道无不良反应发生；有2[16,19]个报道2组发生的不良反应没有统计学差异；有1[28]个报道两组间有统计学差异(实验组的并发症为8.7%，死亡率为0；对照组的并发症为22%，死亡率为4%)；有1[26]个报道对照组有3例转手术治疗，实验组有1例转手术治疗，并未报道有无统计学差异。

3 讨论

当前对胰腺炎的分类方法有很多，不同的分类方法体现了人们对胰腺炎的认识，因此明确胰腺炎的具体类型对胰腺炎的诊断、治疗、预后及预防有重要的指导意义。当前关于胰腺炎的分类方法有一般临床分类法，如急性胰腺炎与慢性胰腺炎，有病因分类法，如酒精性胰腺炎、胆源性胰腺炎，有以病理解剖病变为基础的分类法，如水肿性胰腺炎、坏死性胰腺炎，有放射学分类法，如钙化性胰腺炎及非钙化性胰腺炎。早期准确判断胰腺炎的类型并制定合理的治疗方案是有效治疗的关键。本研究经检索发现，关于清胰汤对胰腺炎治疗价值的系统评价已有7个，早在2008年报道了“清胰汤对重症急性胰腺炎治疗价值的系统评价”[34]，2012年报道了“清胰汤对重症急性胰腺炎治疗价值的系统评价”[35]，2015年报道了“清胰汤治疗急性胰腺炎的临床文献研究的Meta分析”[36]、“清胰汤治疗重症急性胰腺炎的临床疗效的Meta分析”[37]，及2018年报道了“清胰汤联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎的疗效评价”[38]、“清胰汤治疗急性胰腺炎随机对照试验的Meta分析”[39]与“清胰汤防治内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的Meta分析”[40]，说明了清胰汤在某些类型的胰腺炎治疗中具有重要的临床意义。但对于胆源性胰腺炎这一具体的类型，它不仅在我国，乃至在其它国家的发病率都是最高的，对它的研究已成为当前国内外消化界的热门课题。当前已有多篇临床研究报道清胰汤及其衍生方联合常规治疗能有效提高BP的治疗效果，但这些研究大多不是多中心大规模的，存在一定的局限性，相关的Meta分析也尚未见发表，因此本课题就清胰汤及其衍生方对BP的治疗进行Meta分析，为临床用药提供参考证据。另外本研究相对于以往研究清胰汤对胰腺炎治疗作用的Meta分析还有一个特点，清胰汤与其衍生方进行了具体的亚组分析。

清胰汤主要由柴胡、大黄、黄芩、木香、芒硝、白灼、枳实、延胡索等中药成分组成，具有有效成分多样、多靶点等特点，在临床上得到了广泛的应用[41]。在清胰汤主方上加减部分药材，利胆清胰汤、活血清胰汤、胰胆消炎汤等衍生方在临床上也应运而生，清胰汤及其衍生方由于药物成分上的加减，治疗作用上可能存在差异，将其合并分析可能产生异质性。因此本课题研究清胰汤治疗BP的临床总疗效、血尿淀粉酶复常时间、住院时间，以清胰汤及其衍生方进行亚组分析。对于临床总疗效，各亚组分析具有较好的同质性。对于血清淀粉酶复常时间、尿淀粉酶复常时间、住院时间的亚组分析显示清胰汤组存在较大异质性，各指标的亚组合并后也存在较大异质性。分析异质性大可能是纳入研究的患者的诊断、疗效标准不尽相同，汤剂制备、用药方法、用药疗程及药材来源甚至药材组成的不同。但亚组分析、各指标亚组合并分析及单个研究的结果一致，都表明清胰汤及其衍生方辅助治疗BP能显著提高临床总疗效；缩短血清淀粉酶复常时间、尿淀粉酶复常时间及住院时间，说明该结果具有一定的可靠性。

将异质性大的研究指标进行敏感性分析，发现从纳入血清淀粉酶复常时间、尿淀粉酶复常时间、住院时间的Meta分析中排除可能导致异质性大的单个研究，研究指标的异质性降低(I2<50%，P> 0.10)，得到的结论与未进行敏感性分析时的一致，进一步深入地说明了本研究所得结论的稳定性及可靠性。

本研究中纳入的清胰汤辅助治疗BP的研究中大多未描述其不良反应或并发症，可能是由于清胰汤在临床应用确实不良反应或并发症较少，而且发生率低于对照组。以临床总有效率为指标进行倒漏斗图分析，结果显示，纳入的研究分布于倒漏斗内，两侧基本对称，表明该研究存在发表偏移可能性较小。

综上所述，本研究从清胰汤辅助治疗BP临床总疗效、血清淀粉酶复常时间、尿淀粉酶复常时间、住院时间及不良反应或并发症多方位多指标探究清胰汤及其衍生方联合常规治疗能有效提高BP临床的治疗效果，提示清胰汤及其衍生方辅助治疗BP在临床上值得参考。

Meta分析得到结果的可靠性取决于纳入文献的质量，本研究中纳入的25篇文献质量一般。文献中药物治疗后不良反应或并发症发生情况的报道也很少，但是不良反应或并发症的发生情况是评价药物临床价值的重要指标。因此笔者建议，在以后的研究中要严格按照随机对照试验原则进行实验设计，尚需设计更多大样本、多中心的随机对照试验来进一步论证结论，尽量选择国际通用或认同度广泛的诊断和疗效标准，同时要进一步完善清胰汤的规范使用及安全性评价，以提高研究的质量和价值。