通脑饮联合西医常规疗法治疗血管性痴呆临床研究

薛瑞文 陈学彬 路亚娥 吕予

摘要：目的  探討通脑饮联合西医常规疗法治疗血管性痴呆的临床疗效，观察其对炎性指标、神经功能、氧化应激指标的影响。方法  采用随机数字表法将92例血管性痴呆肾虚痰阻、瘀血阻滞证患者分为观察组和对照组各46例。对照组予常规西医疗法，观察组在对照组基础上予通脑饮，每日1剂，每日2次，口服。2组均连续治疗8周。观察2组血清炎性指标、神经因子和氧化应激指标、大脑血流指标及简易智能状态检查量表（MMSE）评分、改良长谷川痴呆量表（HDS-R）评分，监测2组不良反应。结果  与本组治疗前比较，2组治疗后超氧化物歧化酶（SOD）水平明显升高，超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组SOD水平高于对照组，hs-CRP水平低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后血清神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）水平升高，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组NGF、BDNF水平高于对照组，GFAP水平低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后双侧基底动脉（BA）、椎动脉（VA）及大脑中动脉（MCA）血流速度明显提高（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组BA、VA、MCA血流速度高于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后MMSE、HDS-R评分明显升高（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组MMSE、HDS-R评分高于对照组（P<0.05）。观察组不良反应率为6.52%（3/46），对照组为13.04%（6/46），差异无统计学意义（P>0.05）。结论  通脑饮联合西医常规疗法治疗血管性痴呆肾虚痰阻、瘀血阻滞证患者，可有效减轻炎症反应，促进神经功能修复，调节氧化反应，并改善大脑血流情况。

关键词：通脑饮;肾虚痰阻证;瘀血阻滞证;血管性痴呆;神经因子;炎症;氧化应激反应

中图分类号：R277.73    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）10-0016-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.005      开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Abstract： Objective To explore the clinical efficacy of Tongnao Decoction combined with Western routine treatment on vascular dementia; To observe its influence on inflammatory index， neurological function and oxidative stress index. Methods Totally 92 patients with vascular dementia （kidney deficiency， phlegm blockage and blood stasis blockade） were divided into observation group and control group according to random number table method， with 46 cases in each group. Control group was given Western routine treatment， and the observation group was given Tongnao Decoction on the basis of the control group， one dosage a day， twice a day， orally. Treatment for both groups lasted for 8 weeks. Serum inflammatory markers， neurological factors and oxidative stress indicators， cerebral blood flow indicators and mini-mental state examination （MMSE） scores， revised Hasegawa dementia scale （HDS-R） score of both groups were observed. Adverse reactions of both groups were monitored. Results Compared with before treatment， the levels of superoxide dismutase （SOD） were significantly increased and the levels of high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） were significantly decreased in the two groups （P<0.05）; After treatment， the SOD level in the observation group was higher than that in the control group， and the hs-CRP was lower than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of serum nerve growth factor （NGF） and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） in the two groups were significantly higher than those before treatment， and the glial fibrillary acidic protein （GFAP） was significantly lower （P<0.05）; After treatment， the levels of NGF and BDNF in the observation group were higher than those in the control group， and the level of GFAP was lower than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the blood flow velocity of bilateral basilar artery （BA）， vertebral artery （VA） and middle cerebral artery （MCA） were significantly increased in the two groups （P<0.05）; After treatment， the blood flow velocity of BA， VA and MCA in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the MMSE and HDS-R scores of the two groups were significantly increased after treatment （P<0.05）; After treatment， the MMSE and HDS-R scores of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. The adverse reaction rate of the observation group was 6.52% （3/46）， and that of the control group was 13.04% （6/46）， without statistical significance （P>0.05）. Conclusion Tongnao Decoction combined with Western routine treatment for patients with vascular dementia （kidney deficiency， phlegm blockage and blood stasis blockade） can effectively alleviate inflammation， promote the repair of nerve function， regulate oxidative stress response， and improve cerebral blood flow.

Keywords： Tongnao Decoction; kidney deficiency and phlegm blockage; blood stasis blockade; vascular dementia; neurokines; inflammation; oxidative stress response

血管性痴呆是由多因素引发脑实质受损而引起的以定向力障碍、记忆力降低及注意力分散为主要表现的获得性认知功能障碍综合征，在老年期痴呆患者的占比较大[1]。血管性痴呆病理机制复杂，目前认为炎症因子水平失衡及氧化应激失衡参与了本病的发生，是影响疾病预后的重要因素[2]。研究表明，受到炎症反应影响，超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平可显著升高，是评估病情严重程度较敏感的指标。促炎因子水平升高可损伤血管内皮功能，引起脑组织缺血缺氧，引起神经功能损伤，导致脑源性神经营养因子（BDNF）水平异常[3]。目前，西医治疗以改善脑部供血、营养神经为主。中医学认为，中老年血管性痴呆患者肾精亏虚，脑髓失养，治疗当以补肾填精为主，兼顾痰瘀病邪，临床疗效显著[4]。本院经验方通脑饮具有益肾化瘀、开窍化痰之功，本研究观察其对血管性痴呆肾虚痰阻、瘀血阻滞证患者炎性指标、神经功能、氧化应激指标的影响。现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2017年5月-2018年10月本院血管性痴呆肾虚痰阻、瘀血阻滞证患者92例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各46例。对照组男27例，女19例;年龄54～73岁，平均年龄（65.02±6.41）岁;病程6～49月，平均病程（14.93±2.81）月;合并冠心病8例，高脂血症17例，糖尿病11例，高血压10例。观察组男25例，女21例;年龄52～74岁，平均年龄（64.39±6.05）岁;病程6～52月，平均病程（15.08±2.93）月;合并冠心病7例，高脂血症18例，糖尿病10例，高血压11例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理会审批（SZFYIEC-PJ-KY-2017年第[04]号）。

1.2  西医诊断标准

患者多有脑动脉硬化病史，表现为认知功能、记忆力降低，临床失智评分量表评分≥1分[5]。

1.3  中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定肾虚痰阻、瘀血阻滞证辨证标准。主症：反应迟钝，认知力降低;次症：头晕耳鸣，腰膝酸软，胸闷痰多，口中黏腻感;舌脉：舌紫黯有瘀斑，脉细涩。

1.4  纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②年龄40～75岁;③患者初次治疗，并签署知情同意书。

1.5  排除标准

①对受试药物过敏者;②存在脑出血、颅内感染、肝性脑病、颅内肿瘤者;③语言障碍，或既往有精神分裂症、抑郁症等精神疾病无法配合者;④妊娠期妇女或肝、肾功能异常者。

1.6  治疗方法

对照组予阿司匹林肠溶片（拜耳医药，批号20170109、20181016），100 mg/次，1次/d，口服;尼莫地平片（丽珠制药，批号20170324、20180417），20 mg/次，3次/d，口服;胞磷胆碱钠胶囊（齐鲁制药，批号20170213、20180625），100 mg/次，每日3次，口服。观察组在对照组基础上予通脑饮。药物组成：熟地黄15 g，菟丝子15 g，山萸肉15 g，天麻15 g，石菖蒲12 g，制南星12 g，丹参20 g，三七粉（冲服）3 g，水蛭6 g，僵蚕10 g，甘草5 g。饮片购自浙江中医药大学中药饮片公司，本院中药房统一提供。每日1剂，每剂煎煮取汁300 mL，每日2次，每次150 mL，口服。2组均治疗8周。

1.7  观察指标

1.7.1  实验室指标

于治疗前后清晨空腹采集患者3 mL肘静脉血，3500～4000 r/min离心10 min取血清。分光光度法检测血清超氧化物歧化酶（SOD），ELISA检测hs-CRP，严格按照试剂盒（上海研卉生物公司）说明书进行操作。ELISA检测2组治疗前后血清BDNF、神经生长因子（NGF）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平，严格按照试剂盒（上海酶联生物科技公司）说明书操作。

1.7.2  量表评分

2组于治疗前后进行简易智能状态检查量表[7]（MMSE）评分、改良长谷川痴呆量表[8]（HDS-R）评分。MMSE共30题，每题回答正确计1分，错误计0分，分值越高表明患者认知功能越好。MMSE评分≥27分为正常，21～26分为轻度，10～20分为中度，≤9分为重度。HDS-R评分包括定向力（2题）、近记忆（2题）、记忆力（4题）、日常知识（2题）、计算力（1题），评分越高表明认知能力越好。

1.7.3  大脑动脉血流指标

于治疗前后比较2组双侧基底动脉（BA）、椎动脉（VA）、大脑中动脉（MCA）血流速度，由本院超声室高年资医生统一检测。

1.7.4  不良反应

观察2组不良反应，主要包括肝功能异常、皮疹、食欲降低、頭晕头痛，发生严重不良反应时及时药物干预并退出研究。

1.8  统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，采用t检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  2组治疗前后血清超氧化物歧化酶、超敏C反应蛋白水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后SOD水平明显升高，hs-CRP水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组SOD水平明显高于对照组，hs-CRP明显低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2  2组治疗前后神经因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后NGF、BDNF水平明显升高，GFAP水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组NGF、BDNF水平明显高于对照组，GFAP水平明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3  2组治疗前后大脑动脉血流速度比较

与本组治疗前比较，2组治疗后BA、VA、MCA水平提高（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组BA、VA、MCA水平明显高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4  2组治疗前后简易智能状态检查量表、改良长谷川痴呆量表评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后MMSE、HDS-R评分明显升高（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组MMSE、HDS-R评分明显高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5  2组不良反应比较

观察组不良反应率为6.52%（3/46），对照组为13.04%（6/46），2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3  讨论

血管性痴呆以计算能力、认知能力、记忆能力及生活能力减退为主要表现，且病情呈现持续性发展。血管性痴呆在全球各地痴呆患者中的比例不尽相同，国内研究显示，我国患病率低于亚洲人群平均水平，但较其他区域而言仍较高[9]。血管性痴呆机制目前尚未明确，一般认为与老年、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高血压、肥胖等有关。随着年龄增长，当机体进入老年期后，脏器功能减退，新陈代谢功能降低，线粒体代谢及糖酵解代谢障碍可造成氧自由基堆积，从而加重脑损伤。高血压、高脂血症等可引发动脉粥样硬化，导致脑部血管狭窄，影响脑组织供血供氧，进而引起海马体萎缩及神经功能损伤而发病。

脑组织供血供氧中断是本病发生的关键机制，当脑组织缺血缺氧时，血脑屏障遭到破坏。炎症反应存在于疾病全程，血管性痴呆患者体内hs-CRP水平高于健康人，其可加速自由基及兴奋性氨基酸合成，是急性心脑血管事件发生的独立危险因素[10-11]。血管性痴呆患者抗氧化能力降低，氧化应激反应增强，氧自由基水平升高，抗氧化已成为减轻炎症反应的重要治疗思路[12]。SOD具有较强的抗氧化作用，是体内主要的自由基清除剂，当无氧酵解增加、抗氧化能力降低时，SOD水平可明显降低[13]。本研究显示，观察组治疗后SOD水平高于对照组，hs-CRP水平低于对照组，机体炎症反应及氧化应激反应均得到改善。

NGF广泛分布于中枢神经系统，尤其在纹状体、基底前脑、海马胆碱能神经元支配区表达水平增强。NGF可营养神经元，加速神经细胞再生、分化，提高病灶处神经细胞数量，从而起到促进血管性痴呆患者神经功能修复的目的[14]。星形胶质细胞参与神经炎症反应，其结构完整性在维持大脑功能稳定性上发挥重要作用。GFAP是星形胶质细胞的特征性标记物，GFAP异常表达导致星形胶质细胞的结构、功能异常，研究表明，血管性痴呆模型大鼠脑组织中GFAP呈高表达状态[15]。BDNF是一种主要分布于皮质区及海马区域的神经因子，在维持神经元正常生理功能方面發挥重要作用，脑缺血患者BDNF水平升高，这可能与其神经保护作用相关[16]。周凡等[17]研究发现，血管性痴呆患者BDNF水平高于健康人群，并认为这可能是机体缺血缺氧的代偿期抵抗能力提高，BDNF水平升高有助于缺血后神经元修复。本研究显示，治疗后观察组血清BDNF、NGF水平高于对照组，GFAP水平低于对照组。

颅脑主要由椎基底动脉及颈内动脉系统供血，脑组织灌注不足导致海马及脑皮质损伤是认知功能障碍发生的基础。血管性痴呆患者颅脑主要动脉血流速度低于健康人群。本研究显示，观察组治疗后双侧BA、VA、MCA血流速度均大于对照组。本研究显示，观察组治疗后MMSE、HDS-R评分高于对照组（P<0.05）;观察组不良反应率为6.52%，对照组为13.04%（P>0.05）。

本病属中医学“痴呆”范畴，好发于老年人。肾为先天之本，肾精充足则脏腑功能正常，肾藏精，精生髓，骨中之髓向上聚汇于脑。《医学入门》言“脑者髓之海”，脑主宰全身，脑髓内寓元神。肾精充足，髓海得养，则耳聪目明，反之则记忆衰退，精神呆滞，故认知功能是评估肾精充盈程度的重要依据。随着人体衰老进展，肾精日渐亏虚，肾虚是老年性脑改变发生的基础，是虚损痰瘀形成的病理基础。肾气虚则气化不利，痰浊内阻，日久又可影响气血运行，最终形成肾精虚为本、痰瘀困阻为标之证。本病病位在脑，治疗当补益肾精、化痰散瘀。通脑饮中熟地黄、山萸肉滋补肝肾，菟丝子益肾固精、补益精血，天麻平肝潜阳、熄风止痉，石菖蒲化湿开窍，制南星、僵蚕化痰通络，丹参、水蛭活血化瘀，甘草调和诸药。研究表明，山萸肉可阻碍神经毒素合成，激活内源性神经营养因子，加速神经元修复[18]。白黎明等[19]研究发现，补肾中药可提高机体抗氧化能力，提高SOD活性及乙酰胆碱含量而改善认知功能。王霞等[20]研究发现，僵蚕、水蛭等通络中药可有效减轻炎症反应，降低血管性痴呆模型大鼠血清IL-8、IL-6水平，提高SOD活性，减轻氧化应激反应，通过调节一氧化氮含量达到调节血管内皮的目的。

综上所述，通脑饮联合西医常规疗法治疗血管性痴呆肾虚痰阻、瘀血阻滞证，可有效减轻炎症反应，促进神经功能修复，调节氧化应激反应，并改善大脑血流情况，其作用机制可能主要有以下方面：通脑饮可减轻机体炎症反应，降低促炎性因子水平，保护血管内皮，减轻高凝状态，促进脑血管供血;通脑饮可能通过直接抑制氧自由基合成而起效，抑制炎症反应而实现氧化应激失衡调节可能是其重要的间接作用途径。通脑饮的神经保护功能较复杂，本研究提示炎症反应、氧化应激失衡调节可能是关键机制，对神经细胞的直接保护作用也可能相关。

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（收稿日期：2019-03-26）

（修回日期：2019-05-18;编辑：季巍巍）