静息态fMRI观察强制戒断与美沙酮维持治疗6个月对海洛因成瘾者脑功能的影响

刘 为，陈佳杰，李 强，时 宏，薛久华，李 玮，朱 佳，刘 艳，金 龙，魏龙晓 王 玮*

(1.空军军医大学唐都医院放射科，2.核医学科，陕西 西安 710038)

海洛因成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，以药物使用量增加和药物摄入失控为特征，具有高度的精神和躯体依赖性，难以戒除且复吸率极高，是全世界越来越严重的医学和社会问题。目前尚未找到一种行之有效的彻底根除毒瘾的治疗方法。美沙酮维持治疗(methadone maintenance treatment, MMT)是当前国内外主流的替代治疗方法，能有效帮助成瘾患者降低海洛因渴求、缓减戒断症状。强制戒断(protracted abstinence, PA)是严格限制海洛因成瘾者与毒品接触的一种手段。PA还是MMT更有利于海洛因成瘾者大脑功能恢复，戒断成瘾尚不清楚。

低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)是一种静息态的fMRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)技术，用于测量神经活动中BOLD的fMRI信号强度，可反映人脑静息时局部自发性脑活动的强度，幅度越大脑区活动越强烈，有助于理解中枢神经系统功能状况[2]。基于ALFF算法的rs-fMRI在脑研究中得到了越来越广泛的应用，为认识成瘾特征与局部脑功能区变化间的联系的新思路[5]。本研究探讨PA和MMT干预措施对海洛因成瘾者大脑ALFF功能影响的差异，为提高两种干预措施的疗效及筛选有效的神经影像学疗效评价靶点提供客观的实验数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2014年6—11月在西安市蓝田戒毒所招募戒断6个月的男性海洛因PA者，于西安市灞桥区美沙酮门诊招募持续服用美沙酮6个月的男性MMT患者。纳入标准:①符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第五版物质成瘾诊断标准；②除海洛因和尼古丁外，无其他物质或精神成瘾史；③汉族，年龄18～50岁；④右利手。排除标准：①脑部有实质性病变或创伤史；②患有肝、心、肾功能不全等疾病；③MR检查禁忌证或幽闭恐惧症。最终纳入22例海洛因PA者(PA组)，戒断时间(6.3±1.1)个月，年龄26～45岁，平均(35.9±6.2)岁，受教育年限(9.8±2.9)年，海洛因使用时间(16.85±6.07)年；25例MMT者(MMT组)，戒断时间(5.7±1.7)月，年28～47岁，平均(35.1±7.5)岁，受教育年限(10.7±2.7)年，海洛因使用时间(18.34±4.04)年。于空军军医大学唐都医院社区招募年龄、受教育程度相匹配的男性健康志愿者35名作为正常对照组。

本研究经本院伦理委员会批准。所有受试者均自愿签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 MR扫描8 h前，受试者禁止饮酒、茶、咖啡以及服用兴奋性或抑制性药物。采用GE Signa Excite HD 3.0T MR扫描仪，8通道头线圈。受试者戴耳塞并头部制动，处于静息状态(睁眼，保持安静、清醒状态，尽量避免特殊的思维活动)。1 min模拟扫描后，对受试者依次采集结构像、静息态功能像、高分辨率结构像。结构像序列，TR 5 100 ms，TE 117.2 ms，层厚5 mm，层间距0.5 mm，FOV 220 mm×220 mm，矩阵256×256，NEX 1，共21层。功能像采用梯度平面回波成像序列(echo planar imaging, EPI)，TR 20 ms，TE 30 ms，翻转角90°，激励次数1，FOV 256 mm×256 mm，矩阵64×64，层厚4 mm，层间隔0，共32层，150个时间点。高分辨率结构像采用快速扰相梯度回波序列，TR 8 ms，TE 3.0 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，空间分辨力1 mm×1 mm×1 mm，共166层。结构像由2名工作6年以上的主治医师进行审阅，以排除器质性脑实质病变的受试者。

1.3 数据分析 基于matlab(https://ww2.mathworks.cn/)平台利用dpabi 2.3及SPM 12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)软件对静息态影像数据进行预处理，包括格式转化、时间校正、头动校正、分割、空间标准化、回归协变量(24个头动方向、脑脊液信号、白质信号)、高斯平滑、去线性漂移。头动在各方向(x，y，z)的平动小于1 mm，转动<1°。3组受试者均无因头动排除。经预处理后，提取每个大脑体素时间序列，通过低频段(0.01～0.08 Hz)滤波，时间域信号经傅里叶转化为频率域信号，进而获得能量谱，再取平方根计算获得ALFF。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料以±s表示，3组间一般资料比较采用单因素方差分析，2组间比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。采用dpabi 2.3中统计模块对影像结果进行分析，3组间ALFF值采用单因素方差分析(P<0.05，GRF校正)。

2 结果

3组被试的年龄、受教育年限及海洛因使用时间差异均无统计学意义(F=0.11、0.71、0.16，P=0.89、0.49、0.85)。PA组与MMT组每日海洛因使用量、使用总时间和总量及戒断时间差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

3组间右侧额中回、左侧内侧额上回、左侧岛叶、左侧舌回、右侧舌回、右侧辅助运动区ALFF值差异有统计学意义(P均<0.01；表2，图1)。正常对照组、PA组右侧额中回ALFF值与MMT组差异有统计学意义(P均<0.01)，PA组与正常对照组差异无统计学意义(P>0.05，图2A)；正常对照组左侧内侧额上回ALFF值与PA组和MTT组差异有统计学意义(P均<0.01)，且PA组与MTT组左侧内侧额上回ALFF值差异有统计学意义(P<0.01，图2B)；PA组、MMT组左侧岛叶ALFF值与正常对照组差异有统计学意义(P<0.01)，PA组、MMT组差异无统计学意义(P>0.05，图2C)；3组间两两比较左侧舌回ALFF值差异均有统计学意义(P均<0.01，图2D)；正常对照组、PA组右侧舌回ALFF值与MMT组差异有统计学意义(P均<0.01)，正常对照组与PA组差异无统计学差异(P>0.05，图2E)；3组间两两比较右侧辅助运动区ALFF值差异有统计学意义(P均<0.01，图2F)。

3 讨论

ALFF反映静息状态时局部自发性脑活动的强度，是人脑内源性神经生理过程，可作为一种可靠的脑活动幅度测量方法，也是许多神经系统疾病的可靠生物标志物。本研究发现，3组右侧额中回、左侧内侧额上回、左侧岛叶、左侧舌回、右侧舌回、右侧辅助运动区ALFF值存在显著性差异；且PA组右侧额中回、左侧内侧额上回、左侧舌回、右侧舌回和右侧辅助运动区ALFF值与MMT组差异有统计学意义，PA组与正常对照组右侧额中回和右侧舌回ALFF值差异无统计学意义，提示PA组在该脑区的脑活动更趋近于正常对照组，提示经6个月治疗后，MMT和PA组患者在部分成瘾脑区仍存在异常，但PA可能更有利于海洛因成瘾者脑功能恢复。

表1 PA组和MMT组海洛因吸食情况比较(±s)

表1 PA组和MMT组海洛因吸食情况比较(±s)

组别每日海洛因使用量(g)海洛因使用总时间(月)海洛因使用总量(g)戒断时间(月)PA组(n=22)0.76±0.5294.36±58.192412.32±2438.286.27±1.08MMT组(n=25)0.53±0.4386.69±66.051317.44±1186.675.69±1.72t值1.020.891.520.92P值0.100.670.060.16

图1 3组被试大脑ALFF值存在差异脑区 包括右侧额中回、左侧内侧额上回、左侧岛叶、左侧舌回、右侧舌回、右侧辅助运动区各层面右下角所标数字表示轴位像脑图的空间坐标(MNI坐标系，即蒙特卡洛坐标系)

表2 3组ALFF值差异有统计学意义的脑区

图2 3组被试大脑ALFF值存在差异的脑区两两比较结果 A.右侧额中回; B.左侧内侧额上回; C.左侧岛叶; D.右侧舌回; E.左侧舌回; F.右侧辅助运动区 (*：P<0.05，**：P<0.01；***：P<0.001)

目前国内对海洛因成瘾的治疗主要采用药物替代治疗(以MMT为主)、强制戒毒、外科手术治疗、心理辅导和中医药针灸等方法。美沙酮可有效地缓解海洛因成瘾者的稽延性戒断症状，降低对海洛因的依赖，一直被广泛用于阿片类药物的脱毒治疗及长期维持治疗。虽然MMT具有一定的临床疗效，但也有一定的不良反应，如长期服用美沙酮，会造成心理、生理(大脑功能结构、睡眠、性功能等)多方面的损伤。PA为强制隔离戒毒，将吸毒人员隔离于戒毒场所之外，除法制教育之外，还根据吸毒人员吸食、注射毒品的种类及成瘾程度等进行有针对性的生理、心理治疗和身体康复训练[11]。本研究对这两种治疗方式进行影像学脑功能研究，以期为治疗方案提供理论依据。

本研究发现，MMT组与正常对照组及PA组在右侧额中回、左侧内侧额上回ALFF值均存在差异。前额叶(额中回眶部、背外侧前额叶和内侧额叶)是抑制加工的重要脑区，长期吸食海洛因将导致该区域功能受损，自我控制能力降低，导致无法抑制对毒品的渴求。患者经6个月的MMT后，其抑制性控制功能相关脑区存在异常，在毒品相关刺激时，可能导致对海洛因的使用生。经6个月PA，海洛因成瘾者右侧额中回ALFF相对于MMT组，PA组与正常对照组无差异，提示其抑制控制功能逐步趋近于正常，其抑制控制水平也相应有所恢复。

岛叶是与成瘾相关的重要脑结构，负责对机体自身内脏或外界刺激、对感知输入的信息进行整合，对冲突信息作出反应，继而决定机体的执行[13]。岛叶参与执行控制、工作记忆、注意以及其他高级认知功能。本研究发现，MMT组、PA组均与正常对照组左侧岛叶ALFE存在差异，提示两种治疗方式经6个月后，岛叶功能仍存在异常，其对毒品刺激的冲突监测、冲动觅药行为、动机加工等功能仍存在异常。

舌回与视觉空间意象、情景记忆提取等有关，辅助运动区在动作启动、反应选择和运动计划中起重要作用[14]。本研究MMT组、PA组与正常对照组两两比较差异均有统计学意义，提示采用两种治疗方式6个月患者脑功能仍未恢复正常，延长干预时间或增加辅助治疗可能有助于该功能脑区恢复，需进一步研究证实。

本研究的局限性：未纳入女性受试者，该结果是否能广泛应用尚需研究；两种干预措施经6个月后脑区功能存在显著差异，更长的干预时间疗效是否有相似差异有待进一步探讨。

总之，本研究通过ALFF技术对治疗6个月的MMT组与PA组大脑功能进行评价，结果显示成瘾者在额叶、岛叶、舌回、辅助运动区脑功能仍存在异常，且在干预6个月后，PA可能更利于海洛因成瘾者大脑功能恢复。