18F-FDG PET/CT代谢参数与结直肠癌临床病理特征的关系

宋金龄，李忠武，卫毛毛，周妮娜，杨志，王雪鹃

0 引言

在我国，结直肠癌（colorectal cancer,CRC）的发病率以每年2.4%速度递增[1]，已成为第三位恶性肿瘤，死亡率也上升至第五位[2]。早期诊断复发、转移，全面评估全身肿瘤负荷情况，对尽早制定个性化治疗方案、改善预后非常重要。以18F标记氟代脱氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-Dglucose,18F-FDG）为示踪剂的正电子发射断层/计算机断层扫描技术（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）能够同时提供恶性肿瘤的代谢活性及解剖位置双重信息，已用于肿瘤的分期、再分期、疗效判定及预后评价。最近研究显示，肿瘤葡萄糖代谢参数与组织病理特征及TNM分期有一定相关性，有望成为影像生物标志物，指导个体化诊疗[3]。本研究回顾性分析358例初诊CRC患者18F-FDG PET/CT图像，旨在讨论CRC原发灶代谢参数与肿瘤位置、TNM分期及患者病理特征的关系，明确CRC异质性及葡萄糖定量显像的评估价值。

1 资料与方法

1.1 资料

回顾性分析2010年1月至2017年12月在北京大学肿瘤医院核医学科行18F-FDG PET/CT检查的6 234例结直肠癌患者。纳入标准：（1）病理证实为结直肠癌患者；（2）行18F-FDG PET/CT检查前未经任何治疗；（3）18F-FDG PET/CT有可测量阳性病灶；（4）有完整的临床及病理资料。排除标准：（1）既往有其他恶性肿瘤病史；（2）伴有活动性或可疑活动性的或慢性不可控制的炎性反应或感染；（3）伴有心脏、肝脏或肾脏功能障碍；（4）伴有不可控的糖尿病；（5）妊娠或哺乳期妇女。符合入排标准的结直肠患者共358例。

1.2 病理特征

依据2010版WHO结直肠癌组织学分级标准，将CRC 分为普通型腺癌（低分化、中分化及高分化）及黏液腺癌。结直肠癌TNM分期按第8 版美国癌症联合委员会（American Joint committee on Cancer,AJCC）/国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control,UICC）标准进行。应用免疫组织化学染色法检测未经任何治疗的CRC病理标本的Ki-67指数（Ki-67试剂盒，克隆MIB-1，美国DAKO），＜75%肿瘤细胞染色为Ki-67低表达，≥75%肿瘤细胞染色为Ki-67高表达。

1.3 18F-FDG PET/CT图像采集

患者检查前准备和18F-FDG PET/CT检查依据最新EANM指南[4]。患者检查前一天停用肠外营养支持及含有葡萄糖静脉注射液，禁食6～8 h，血糖≤8.3 mmol/L。静脉注射18F-FDG 3.7 MBq/kg，避光静卧（60±10）min，排尿后行常规PET/CT扫描（PHILIPS GEMINI TF）。扫描范围为颅顶至股骨上段。扫描参数为躯干1 分钟/床位。头单独三维采集，8～10 分钟/床位。同机CT参数为120 kV，100 mAs，扫描厚度3 mm。应用CT数据进行衰减校正，迭代法重建，获全身PET、CT及PET/CT融合图像，PHILIPS工作站显示。如果诊断需要，在静脉注射18F-FDG后120 min行局部延迟显像。

1.4 图像判读

由两位核医学科医师在PHILIPS工作站独立判读CT、PET及PET/CT融合图像。应用感兴趣区（region of interest,ROI）技术，3D方式测量CRC原发灶的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）、平均标准摄取值（mean standardized uptake value,SUVmean）及肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume,MTV）。采用SUVmax的40%阈值法，将CRC原发灶包括感兴趣体积（volume of interest,VOI）内。SUVmax及病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis,TLG）计算公式如下：SUVmax=（衰减校正活性/组织体积）/（注射剂量/体重），TLG=SUVmean×MTV。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。所有计量资料使用中位数（最小值——最大值）表示。使用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验比较不同原发灶位置、分期、病理类型及分化程度的SUVmax、SUVmean、MTV和TLG间差异。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理数据

358例结直肠癌患者中，男216例（60%）、女142例（40%），平均年龄为59.07（18～87）岁。结肠癌98例（27%），乙状结肠癌68例（19%），直肠癌192例（54%），见表1。因病理数据资料时间较久，部分病例数未达358例，但不影响统计结果。

2.2 原发灶位置与代谢参数

结肠癌原发灶的MTV 及TLG 值最高，分别为29.95（4.16～554.30）cm3和233.88（14.35～3586.35）g；乙状结肠癌次之[MTV:18.18（2.75～122.94）cm3；TLG:135.69（10.90～1604.18）g]；直肠癌最低[MTV:16.45（1.34～211.39）cm3；TLG:117.45（5.36～1316.20）g]，组间差异均有统计学意义（P＜0.001），见图1。右半结肠MTV及TLG值较左半结肠高，差异有统计学意义（P＜0.001），见图2。原发灶的SUVmax及SUVmean值与肿瘤位置无关（P=0.834;P=0.633）。

表1 358例结直肠癌患者基本临床病理特征 (n(%))Table1 Clinicopathologic features of 358 colorectal cancer(CRC) patients (n(%))

2.3 结直肠癌病理与原发灶代谢参数

结直肠黏液腺癌原发灶MTV 值为38.69（4.16～211.39）cm3，高于普通型腺癌的MTV[18.62（1.34～326.85）cm3]，差异有统计学意义（P=0.023）；两组间原发灶SUVmax、SUVmean及TLG值差异均无统计学意义（P=0.180、0.072、0.189）。

原发灶SUVmax、SUVmean、MTV和TLG值不能预测CRC的分化程度，相应数值差异均无统计学意义（P＞0.05），但直肠低/中低分化腺癌原发灶SUVmax值为18.16（6.46～24.69），高于中/高分化腺癌SUVmax[12.86（4.10～54.73）]，差异有统计学意义（P=0.028），见表2、图3。在左半结肠及右半结肠中原发灶代谢参数与分化程度均无关（P＞0.05）。

图1 结肠癌、乙状结肠癌及直肠癌原发灶的肿瘤负荷常数Figure1 Tumor load constant of primary lesions of colon cancer,sigmoid cancer and rectal cancer

图2 左右半结肠原发灶的肿瘤负荷常数Figure2 Tumor load constant of primary lesions of left and right hemicolon

CRC原发灶的SUVmax、SUVmean、MTV和TLG值均不能反映Ki-67指数表达状态（P＞0.05）。

2.4 TNM分期与原发灶代谢参数

图3 直肠癌分化程度与SUVmax值的关系Figure3 Relation between differentiation and SUVmaxof rectal cancer

结直肠癌T4期病灶MTV及TLG值分别为26.85（4.16～326.85）cm3及187.53（21.61～2634.39）g，均高于T2及T3期病灶（P=0.0001,P=0.007）。原发灶SUVmax及SUVmean值不能评估肿瘤T分期（P＞0.05）。乙状结肠癌T4期原发灶MTV及TLG值大于T2-3期原发灶，差异有统计学意义（P=0.001,P=0.002）；直肠癌T4期原发灶的MTV值大于T2-3期原发灶数值，差异有统计学意义（P=0.005）。在结肠癌中，原发灶的MTV及TLG值不能评估病灶T分期（P＞0.05）。

CRC原发灶SUVmax、SUVmean、MTV及TLG值不能预测局部淋巴结状态，差异无统计学意义（P＞0.05）。

在有远处转移的CRC患者中，原发灶SUVmax、SUVmean、MTV及TLG值亦不能预测远处转移状态，差异无统计学意义（P＞0.05）。然而，有远处转移的乙状结肠癌原发灶SUVmax值及SUVmean值低于无远处转移者，差异有统计学意义（P=0.015,P=0.011）。不同M分期直肠癌及结肠癌原发灶的代谢常数差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 原发灶代谢参数与分化程度及Ki-67表达的关系Table2 Correlation of primary metabolic parameters with differentiation and Ki-67 expression

不同临床分期CRC原发灶MTV及TLG值差异有统计学意义（P=0.003,P=0.004），SUVmax及SUVmean值差异无统计学意义（P＞0.05）。直肠癌中Ⅰ期CRC原发灶MTV及TLG分别为9.41（1.34～44.93）cm3及74.89（5.36～445.89）g，明显低于其他组数值[Ⅱ期病灶MTV 及TLG分别为20.00（2.05～326.85）cm3及155.94（6.82～2634.40）g，Ⅲ期为19.01（3.07～211.39）cm3及126.49（9.62～1588.45）g，Ⅳ期分别为18.24（3.65～115.46）cm3及122.52（11.69～1316.20）g]，见表3。

表3 原发灶代谢参数与TNM分期的关系Table3 Relation between primary metabolic parameters and TNM stage

3 讨论

18F-FDG PET/CT为临床常用的功能影像学检查方法，反映了组织器官的葡萄糖代谢情况，广泛应用于恶性肿瘤的诊疗中。18F-FDG PET/CT常用半定量参数主要有SUVmax与SUVmean等。由于SUV值反映的是肿瘤组织某一部分的代谢活跃程度，故对于不均质病灶判断准确性较差[5]。近年来，代表肿瘤负荷的MTV及TLG成为研究热点。MTV反映了异常代谢的肿瘤细胞数量，TLG则既能反映肿瘤代谢活性又能反映肿瘤代谢体积[6]。在部分实体瘤中，原发灶葡萄糖代谢参数能反映肿瘤的临床病理特征[7-8]。然而，CRC原发灶代谢参数是否与肿瘤临床病理特征相关，尚存在一定争议。Uchiyama等[9]研究表明CRC原发灶的SUVmax仅与肿瘤大小有关，而与原发灶的组织学分级、有无癌栓、淋巴结转移、肝转移等均无关。王晓燕等[10]回顾性分析发现，CRC原发灶SUVmax与肿瘤大小、部位、分化程度及TNM分期相关。因此，本研究探索了原发灶的代谢参数与肿瘤位置、临床病理特征及TNM分期的关系。

从胚胎学上说，结肠起源于中肠与后肠，而直肠起源于泄殖腔，二者血供及生物学行为均不同。因此，结肠及直肠表现出不同的临床病理特征及预后，使二者治疗手段和预后转归不同。本研究结果发现结肠癌、乙状结肠癌及直肠癌存在以下生物学特性：（1）结肠癌原发灶MTV及TLG值高于直肠癌及乙状结肠癌，这可能由于结肠管腔较大，肠壁薄易扩张，而盆腔内空间有限所造成[11]；（2）直肠中低/低分化腺癌原发灶SUVmax值高于中/高分化腺癌（P＜0.05），而结肠癌原发灶代谢参数与分化程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；（3）乙状结肠癌及直肠癌原发灶代谢负荷常数与T分期相关，乙状结肠癌原发灶SUV值与M分期相关；（4）少见类型黏液腺癌在直肠发病率相对最高（67%）、结肠次之（22%）、乙状结肠黏液腺癌发生率最低（11%）。上述结果显示了不同部位CRC具有不同临床病理特征，即异质性，因此在临床中应该有针对性地对CRC患者进行个体化治疗。

CRC患者治疗前分期是影响治疗决策和预后的关键因素，因此治疗前精确分期至关重要。本研究旨在通过原发灶代谢参数，预测肿瘤TNM分期及临床分期。结果显示，CRC原发灶代谢负荷常数能预测T分期，T4期CRC原发灶MTV及TLG值高于T2及T3期原发灶（P＜0.05），与既往的研究结果[10,12]类似；CRC原发灶代谢参数与N分期无关，在M分期中，发生转移的乙状结肠癌原发灶SUV值较无远处转移者低，故乙状结肠癌原发灶SUV值高并不意味着易发生远处转移。该结果与Lee等研究结果相近，即原发灶SUVmax越高时，患者的预后反而越好[13]。

Ki-67是一种与核糖体RNA转录有关的核蛋白，可作为细胞增殖的标志物用以提示细胞的增殖活跃程度。尽管在许多实体瘤中，SUVmax与Ki-67指数存在相关性，但CRC原发灶代谢常数能否预测Ki-67指数尚不明确[14]。Güreşci等研究显示31例CRC患者原发灶的SUVmax值与其Ki-67指数呈正相关[15]。但本研究结果显示原发灶代谢参数不能预测Ki-67表达状态，各组间差异均无统计学意义。

本研究亦探索了黏液腺癌相关病理特性。结直肠黏液腺癌是较为少见的病理类型，约占结直肠癌的5%～15%，黏液腺癌恶性程度高、预后较差[16-17]，黏液腺癌占所有CRC的5%，与文献报道相似[10,12]。研究发现，黏液腺癌原发灶MTV值较普通腺癌大，可能由于黏液腺癌大量黏液存在于上皮组织癌细胞内，导致肿瘤体积较大。原发灶SUVmax值与普通腺癌差异无统计学意义，可能是由于样本量过小或肿瘤异质性造成。另有研究[18]显示SUVmax值高低不是影响化疗效果的独立因素。

综上所述，CRC原发灶代谢参数与原发位置、病理特征及TNM分期具有部分相关性，18FFDG PET/CT可在一定程度上反映肿瘤的生物学特征及异质性，进而为个体化治疗提供信息。本研究结果相对客观，但为单中心回顾性研究，还需要多中心的前瞻性研究加以验证。