D-二聚体测定在慢性阻塞性肺疾病急性加重期和肺栓塞诊断中的应用

周 亮，吴 平，张小蓬

(海门市人民医院检验科，江苏南通 226100)

随着人口老龄化的日益显著，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺栓塞(PE)的发病率也呈逐年上升[1]。COPD是以不完全可逆的气流受限并进行性加重为特征的慢性气道炎症性疾病[1-2]。PE是指各种内外源性栓子堵塞肺动脉分支引起的一种呼吸系统危急重症，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床病理生理特征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞等[3]。当COPD患者呼吸道症状加重，程度超过日常变异范围，演变成慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)时，患者病死率将大大增加，并直接导致药物治疗方案的改变[2]。AECOPD和PE患者的血液生理状态至少有一项符合“魏尔啸三要素”，即高凝状态、血流淤滞、血管壁损伤[4-5]，而D-二聚体是血浆中交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种特异性降解产物，其血浆水平能良好地反映体内凝血和纤溶系统的状态且简单易测，在AECOPD和PE的早期诊断和治疗中具有重要的临床意义[6-7]。本研究通过对比检测COPD患者、PE患者和健康人血浆D-二聚体水平，探讨D-二聚体测定在COPD和PE中的临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2016年7月1日至2018年6月30日收治的104例COPD患者和46例非呼吸道疾病的PE患者为研究对象，COPD患者分为AECOPD组(51例)和COPD稳定组(53例)，PE患者分为治疗前PE组和治疗后PE组(治疗后3 d)。参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》和中华医学会心血管病学分会肺血管病学组制订的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》中的诊断标准[2-3]，COPD患者均经胸部 CT和 MRI 检查确诊，PE患者经临床评分、CT肺动脉造影等确诊。另选取同期50例体检健康者为对照组。AECOPD组男26例，女25例，年龄18～80岁，平均(55.45±12.67)岁；COPD稳定组男27例，女26例，年龄21～82岁，平均(57.92±9.23)岁；PE组男25例，女21例，年龄20～82岁，平均(57.22±11.56)岁；对照组男25例，女25例，年龄20～80岁，平均(53.73±13.14)岁。各组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2仪器与试剂 美国ACL-TOP 500全自动凝血分析仪(IL公司，美国)，D-二聚体测定试剂为仪器配套试剂(IL公司，美国)，批号：22554。D-二聚体测定方法为免疫比浊法，血浆中的D-二聚体与包被在乳胶颗粒上的D-二聚体的单克隆抗体作用，乳胶颗粒开始凝集，凝集程度直接反映血浆中的D-二聚体水平，由405 nm光源检测由于凝集造成的透射光变化。

1.3方法 采集各研究对象静脉血6 mL，置于109 mmol/L的枸缘酸钠标准抗凝管中，抗凝剂和全血的比例为1∶9，3 000 r/min离心10 min后分离血浆送检。由于随着时间的延长，血浆中凝血因子被活化且有纤溶酶被激活，导致交联纤维蛋白的形成并随之发生降解，从而引起血浆中D-二聚体的升高，所以，需在采集后2 h内将血浆分离并完成测试[8]。开机自检通过且质控合格方能开始测试。

2 结 果

2.1AECOPD组、COPD稳定组和对照组D-二聚体结果比较 AECOPD组与COPD稳定组和对照组患者血浆D-二聚体结果比较，差异均有统计学意义(t=8.524、8.187，P<0.05)；COPD稳定组与对照组血浆D-二聚体结果比较，差异无统计学意义(t=3.864，P>0.05)。见表1。

2.2治疗前PE组与治疗后PE组和对照组D-二聚体结果比较 治疗前PE组与治疗后PE组和对照组患者血浆D-二聚体结果比较，差异均有统计学意义(t=7.232、6.587，P<0.05)；治疗后PE组与对照组血浆D-二聚体结果比较，差异无统计学意义(t=5.357，P>0.05)。见表1。

表1 各组血浆D-二聚体水平

3 讨 论

COPD是一种以持续气流受限为特征的，可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有毒颗粒的慢性炎性反应增多有关[2,9-10]。有研究显示，COPD的全球发病率为11.7%,95%CI为8.4%～15.0%[11]，全球每年死于COPD的人数约为300万人，我国占31.1%，在我国死亡原因疾病排名中居第3位[12]。AECOPD在发病诱因、症状、血气分析、生化分析、影像学表现、合并证、治疗方案等方面均存在异质性[9-12]，且能加速患者肺功能损伤，进一步发展为肺出血或坏死，对患者生命安全造成严重威胁，故早期对其作出正确诊断，使患者接受及时有效的治疗，对改善预后具有重要意义[13]。有研究表明，急性PE患者的病死率高达17.4%，约30.0%的患者临死前才被诊断为致死性PE[14-15]。因此，对AECOPD和PE的早期准确诊断和及时治疗能够有效避免患者死亡和改善患者预后。

AECOPD和PE均是能严重影响患者生命安全的肺部急重症疾病，有许多共同的临床表现，包括呼吸困难、喘息、胸痛、心悸及右心功能不全等；亦有许多共同的生理病理改变，二者均会因为低氧和高碳酸血症刺激骨髓造血功能，红细胞生成代偿性增加而致血液黏滞度增加，此外，脱水、红细胞变形性降低、血流减慢、酸碱失衡都会导致血液高凝状态[4,6]。这些病理改变导致红细胞聚集成团形成血栓，促进血小板和内皮细胞的黏附和聚集，损伤血管内皮细胞，启动血液的凝血过程，导致凝血过程异常[4-7,13,16]。而血浆D-二聚体是纤溶酶作用于胶原纤维蛋白产生的小分子二聚体，是一个特异性纤溶过程标志物，当机体血管内存在活化血栓形成及纤溶活动时，D-二聚体水平可显著升高，是反映血液处于高凝状态与纤溶亢进的敏感分子标志物[16]。AECOPD和PE患者血液均呈高凝状态和纤溶亢进，有诸多共同的生理、病理特征和临床表现。

本文研究结果显示，AECOPD患者血浆D-二聚体水平明显高于COPD稳定组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)水平，表明AECOPD患者机体血管内可能产生了血栓或继发性纤溶。与COPD稳定组和对照组相比，AECOPD患者较严重的气道炎性反应(包括化学性、物理性、生物性致炎因子)会引起肺泡内皮细胞损伤及毛细血管充血，且由于气道痉挛及分泌物增多，导致通气障碍急性加重，引起缺氧、二氧化碳潴留、高碳酸血症等，从而激活机体凝血系统，导致活化血栓形成，诱导纤维溶解活动，引发患者血浆D-二聚体水平上升，而持续上升的血浆D-二聚体能促进病理性血栓形成，加重患者病情[2,4,9]。ALEVA等[17]回顾性研究表明，16.0%的AECOPD患者可发生PE，尤其是不明原因的AECOPD人群，深静脉血栓发生率为10.5% ，因此，及时有效地监测COPD患者血浆D-二聚体水平对了解患者病情具有重要的参考意义。对已进展至AECOPD的患者，为尽可能避免危及生命的栓塞事件发生，对血浆D-二聚体水平进行动态监测显得尤为必要，在常规治疗的同时，配合抗凝治疗，有助于病情的控制及转归。SILVA等[18]的病例对照研究显示，稳定型COPD患者血浆D-二聚体水平与对照组比较，差异无统计学意义(P=0.102)，体质量指数与D-二聚体水平存在显著正相关(r=0.3,P=0.024)，且与凝血系统紊乱有关。在本研究中，笔者亦发现COPD稳定组与对照组血浆D-二聚体结果差异无统计学意义(P>0.05)，但这并不能否定血浆D-二聚体测定在COPD稳定型患者中的积极作用。COPD稳定型患者的生理、病理特征已发生改变，容易出现高凝状态，且其病理症状大多不可逆，当程度超过日常变异范围时，极易演变成AECOPD，故对COPD稳定型患者血浆D-二聚体水平进行积极监测依然必要。

本研究将PE患者治疗前后的血浆D-二聚体水平进行了比较，结果差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗前PE组的血浆D-二聚体水平明显高于治疗后PE组和对照组，表明PE患者血液出现了类似AECOPD患者的生理病理改变，即高凝状态和纤溶亢进。PE是常见的肺血管阻塞性疾病，它的发生并不孤立，而是与多种引起高凝状态、静脉血液淤滞、静脉内皮损伤的危险因素有关[3,6]。凡能影响上述3个因素的遗传性或获得性易患因素均可引起PE，这些因素单独存在或相互作用，对外周静脉血栓形成和PE的发生有重要意义。PE的临床症状和体征特异性不强，很容易漏诊误诊，对PE的评估亦很复杂，需要综合考虑血气分析、心电图、心脏彩超、多排CT血管造影、MRI等检查结果[3]。有研究表明，固然存在如年龄、体育运动史、近期手术、呼吸短促、心动过速和缺氧等能导致D-二聚体升高的各种干扰因素，D-二聚体依然能良好地筛选鉴别疑似PE患者，如同时计算D-二聚体/纤维蛋白原指数则更能增加D-二聚体在静脉血栓栓塞识别中的特异性[5]。也有研究表明，D-二聚体对PE检测的灵敏度为95.7%(95%CI：91%～98%)，特异度为40.0%(95%CI：38%～42%)，阴性似然比为0.11(95%CI：0.06%～0.21%)，阳性似然比为1.59(95%CI：1.53%～1.66%) ，若含量<500 μg/L，可基本排除PE[6]。以上研究均与本文研究结果相吻合，表明PE患者血液呈高凝状态，血浆D-二聚体水平显著上升，且由于PE疾病作为一种潜在的致命疾病，其临床症状不明显，与冠心病、心绞痛、肺炎和胸膜炎等极为相似，因而测定血浆D-二聚体水平成了便捷有效的筛查PE的特异性方法之一，这对PE患者的早期诊断与治疗具有重要的临床意义。本研究亦发现，治疗后的PE患者与对照组相比，其血浆D-二聚体水平差异无统计学意义(P>0.05)，说明只要迅速清除栓塞，不造成管腔的堵塞，即可有效解除血液高凝状态，同时也表明D-二聚体在PE的发生和发展中有着重要的作用。故测定血浆D-二聚体水平，并配合临床评估，能快速、安全地排除部分疑似PE患者，节省医院成本，减少不必要的影像诊断及抗凝治疗，减少侵入性诊断的风险。

4 结 论

D-二聚体是反映机体凝血-纤溶功能，特别是内源性凝血功能的重要指标，其血浆水平与AECOPD和PE的发生发展有着密切的联系。对COPD患者血浆D-二聚体水平进行动态监测能有效评估其病情进展，为疾病治疗方案的制订与实施提供客观依据。对疑似PE患者进行血浆D-二聚体水平测定，能提高早期PE诊断的灵敏度和准确度，起到良好的筛选鉴别作用。