脑栓通胶囊治疗急性脑梗死疗效的Meta 分析

常 泽，林景峰，高 强，田丹枫，张丹丹，王育纯，王一浩，刘甘露，韩振蕴

急性脑梗死为老年常见病，具有复发率高、致残率高及死亡率高的特点，急性期的主要治疗原则是尽早恢复缺血区域脑部血供，减小或逆转脑组织损伤，恢复期不仅需关注基础疾病治疗，还需关注受损神经组织的保护及修复，增强日常生活能力和提高日常生活质量［1］。脑栓通胶囊是中国工程院王永炎院士领衔的研发小组，北京中医药大学和广东华南药业股份有限公司共同研制成功的国家三类新药。脑栓通胶囊组方中含有生蒲黄、赤芍、郁金、天麻、漏芦，是基于王永炎院士“正虚毒损络阻”创新病因病机学说，结合多年临床经验，精选效药，优化配伍而成，具有解毒通络之功效，验之临床确有疗效［2］。现有临床研究显示，脑栓通胶囊能明显降低病人脑卒中临床积分、改善急性脑梗死病人神经功能和日常生活能力、降低病死率和致残率、提高斑块稳定性、降低血小板聚集率［2-3］。实验研究表明，脑栓通胶囊能抑制炎症反应、抗氧化，清除自由基、抑制缺血细胞坏死和凋亡，减少脑梗死面积，修复受损神经组织，改善神经功能［4-5］。由此可见，脑栓通胶囊在急性脑梗死病人临床神经功能缺损改善、日常生活能力增强及生活质量提高等方面均有一定作用。文献研究发现，关于脑栓通胶囊的现有临床试验中，随机对照试验多为小规模临床试验，数据零散、结局指标不同、说服力不足。故本研究采用系统评价方法，检索公开发表的脑栓通胶囊治疗急性脑梗死的随机对照试验，对纳入的研究资料进行Meta 分析，系统评价脑栓通胶囊疗效，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索 PubMed、EMbase、Med-Line 及中文科技期刊全文数据库( VIP) 、万方数据库、中国期刊全文数据库( CNKI) 、中国生物医学文献系统( CMB) ，检索时间均为各数据库建库至2018 年8 月31 日。使用主题词+关键词进行检索，中文检索词为:主题词为脑卒中; 关键词为急性脑梗死OR 脑梗死OR缺血性中风OR 急性缺血性中风; 药物检索词为脑栓通。英文检索词为: Cerebral Infarctions; 脑栓通胶囊:Naoshuangtong capsule。手工检索相关资料及各论文参考索引及相关文献。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 所有研究均为随机对照试验，是否采取盲法不限; 所有病例性别不限，年龄45 ～96 岁，符合脑梗死病例入选标准: 中华神经科学会和中华神经外科学会1995 年全国第四次脑血管病会议制定的关于脑卒中的诊断和分类标准［6］或中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中2010 年诊治指南［7］; 发病时间处于脑梗死急性期和恢复期，全部经头颅CT 检查，排除颅内出血; 试验组为脑栓通胶囊联合化学药物治疗，对照组为单纯化学药物常规或基础治疗，包括阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片、硫酸氢氯吡格雷片等; 结局指标及疗效标准至少包括以下结局指标中的一项: 治疗有效率、中国卒中量表( CSS) 、美国国立卫生研究院卒中量表( NIHSS) 、欧洲卒中量表( ESS) 、肢体运动功能评定量表( FIM) 、日常生活能力评分( Barthel 指数) 、改良 Barthel 指数( MBI) 、Fugl-Meyer 运动功能评分量表( FMA) 。其中有效率以1995年中华医学会第四次全国脑血管病会议制定的脑卒中病人临床神经功能缺损程度评分标准为准［8］。

1.2.2 排除标准 重复发表; 资料不完整; 综述文献;动物实验; 未提及干预措施或病人结局的研究; 无明确诊断标准的试验。

1.3 文献筛选和资料提取 由两名评价者分别按照检索策略独立完成文献检索，通过阅读文献标题和摘要，将不符合要求的文献剔除，再按照事先设计的表格提取符合纳入标准的文献资料，当意见不一致时通过讨论协商或向第三方仲裁解决。

1.4 文献质量评价 参考 Cochrane Handbook 5.0.1 推荐的“偏倚风险评估”标准，包括: 随机分配方法是否正确; 是否实施隐藏分组; 对研究对象、治疗方案实施者、结果测量统计员是否采用盲法; 研究结果数据是否完整; 是否存在结果选择性报告所致的偏倚; 是否存在其他偏倚。针对每一项研究结果，对上述6 条做出“是”( 低度偏倚) 、“否”( 高度偏倚) 、“不清楚”( 风险未知) 的判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3 软件进行统计学分析。先对各研究进行异质性分析，若P ＞0.1，I2≤50%，认为具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析; 若P ≤0.1，I2＞50%，采用随机效应模型。绘制漏斗图分析结果是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按照主题词+关键词的检索方式进行检索，未检出英文文献，中文文献122 篇。经阅读题目、摘要、全文和质量评价后，根据纳入和排除标准，共纳入15 篇［9-23］随机对照文献进行Meta 分析，涉及1 619 例病人，其中试验组809 例，对照组810 例。纳入研究基本特征见表1。纳入研究的方法学质量评价见图1。

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图1 纳入研究的方法学质量评价图

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 有效率 10 项研究［9-10，12，15，17-20，22-23］报道有效率，共1 194 例病人，其中试验组596 例，对照组598例，各组间异质性差异较小( P = 0.000 7，I2= 69%) ，采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组在改善病人临床神经功能缺损程度方面有效率优于对照组，差异有统计学意义［RR = 1.23，95%CI ( 1.12，1.35) ，P ＜0.000 1］。详见图 2。

图2 两组有效率比较的森林图

2.2.2 各种脑卒中量表治疗前后比较

2.2.2.1 CSS 评分 6 项［15-16，19，21-23］研究报道治疗前后CSS 评分，共 666 例，试验组 330 例，对照组 336 例，各组间存在异质性( P ＜0.000 01，I2= 91%) ，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，与对照组比较，试验组CSS 评分低于对照组，且两组治疗前后差值比较差异有统计学意义［MD= 3.49，95%CI ( 2.18，4.81) ，P ＜0.000 01］。针对异质性结果，采用亚组分析比较不同治疗时间试验组和对照组CSS 评分差异。按照干预时间分为7 d 短期干预、30 d 中期干预和90 d 长期干 预。 结 果 显 示: 与 对 照 组 相 比， 试验组7d短期干预［MD = 5.64，95%CI ( 5.29，5.99) ，P ＜0.000 01］和30 d中期干预［MD = 2.62，95%CI( 1.72，3.53) ，P ＜0.000 01］CSS 评分低于对照组，两组治疗前后差值比较差异均有统计学意义; 而90 d 长期干预，两组治疗前后差值比较差异无统计学意义［MD= 1.40，95%CI ( －0.22，3.03) ，P = 0.09］。详见图 3、图4。

图3 两组治疗前后CSS 评分差值比较的森林图

图4 不同时间亚组治疗前后CSS 评分差值比较的森林图

2.2.2.2 ESS 评分 4 项［9，12，17，20］研究报道治疗前后ESS 评分，共481 例，其中试验组241 例，对照组240例，各组间无异质性( P = 0.82，I2= 0%) ，采用固定效应模型进行 Meta 分析，合并分析结果显示，试验组ESS评分高于对照组，且差异有统计学意义［MD =12.12，95%CI ( 9.65，14.58) ，P ＜0.000 01］。针对不同治疗时间进行亚组分析，比较试验组和对照组ESS 评分差异。按照干预时间分为7 d 短期干预、14 d 中期干预和28 d 长期干预。结果显示: 与对照组比较，试验组 7 d 短期干预［MD = 7.27，95%CI ( 5.16，9.38) ，P＜0. 000 01］、14 d 中 期 干预［MD = 7. 94，95% CI( 5.69，10.19) ，P ＜0.000 01］及28 d长期干预［MD =12.41，95%CI ( 10.05，14.78) ，P ＜0.000 01］ESS 评分增高，差异均有统计学意义。详见图5～图6。

图5 两组ESS 评分比较的森林图

图6 不同时间亚组ESS 评分比较的森林图

2.2.2.3 NIHSS 评分 3 项［10，14，18］研究报道 NIHSS 评分，其中1 项［10］研究未报道治疗前后 NIHSS 评分变化，最终纳入两项研究，且两项研究间存在异质性差异( P = 0.02，I2= 82%) ，异质性来源未知，故未进行 Meta分析。

2.2.3 日常生活能力及运动功能评价

2.2.3.1 Barthel 指数 4 项［13，20，22-23］研究报道治疗前后Barthel 指数，共493 例，其中试验组243 例，对照组250 例，异质性检验显示各研究异质性差异较小( P =0.21，I2= 34%) ，故采用固定效应模型进行 Meta 分析。结果显示，与对照组相比，试验组Barthel 指数升高，且差异有统计学意义［MD=7.77，95%CI ( 7.29，8.25) ，P ＜0.000 01］。详见图7。

图7 两组Barthel 指数比较的森林图

2.2.3.2 MBI 4 项［11，16，18，21］研究报道治疗前后 MBI，共221 例，其中试验组111 例，对照组110 例，各组间存在异质性差异( P = 0.03，I2= 67%) ，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，脑栓通胶囊联合化学药物治疗组MBI 评分高于对照组，且差异有统计学意义［MD=11.41，95%CI ( 6.27，16.55) ，P ＜0.000 1］。详见图8。

图8 两组MBI 评分比较的森林图

2.2.3.3 FMA 2 项研究［11，18］报道治疗前后 FMA 评分，且 2 项研究间存在异质性差异( P = 0. 07，I2=69%) ，异质性来源未知，故未进行Meta 分析。

2.3 发表偏倚 对有效率纳入研究进行漏斗图分析。结果显示，漏斗图左右呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚。详见图9。

图9 脑栓通胶囊治疗脑梗死有效率的漏斗图

3 讨 论

本研究采用Meta 分析方法，通过对纳入的15 项研究进行分析，结果显示，脑栓通胶囊联合化学药物治疗( 试验组) 对急性脑梗死恢复期病人临床神经功能程度改善有效率高于单纯采用化学药物( 对照组) ，同时明显降低病人CSS 评分、增高ESS 评分; 与对照组比较，脑栓通胶囊联合化学药物治疗可增强病人日常生活活动能力，提高病人生活质量。治疗后NIHSS 评分、FMA 评分异质性检验提示研究间可能存在较大异质性，且异质性来源未知，故未进行Meta 分析。本次Meta 分析存在的局限性: 纳入文献数量较少，病例样本有误; 纳入高质量研究较少，多数研究未采用单、双盲法和分配隐藏; 同时随机对照试验研究干预时间，干预措施中联合使用化学药物种类，干预对象的平均年龄、基础疾病及结局评价指标有所不同。以上局限性均对最终的Meta 分析结果产生一定影响，导致本次系统评价研究结果的应用受到限制。

综上所述，脑栓通胶囊联合化学药物治疗急性脑梗死疗效优于单纯化学药物治疗，因此在常规化学药物治疗基础上联合脑栓通胶囊可改善急性脑梗死病人临床神经功能缺损程度和预后情况，增强病人日常生活活动能力，提高病人生活质量。由于本研究存在局限性，今后仍需要大样本、高质量、样本基线无差异及评价一致的研究加以明确脑栓通胶囊治疗脑梗死的疗效和预后情况的改善。