皮下结节型结节病八例临床病理分析

缪秋菊 宋昊 王逸飞 徐秀莲 孙建方

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院病理科，南京 210042

结节病是一种起源不明的系统性肉芽肿性疾病，最常累及肺（90%～95%），但多无症状，出现皮肤损害的患者约占所有结节病患者的25%，常为该病首发的临床表现［1］。皮下结节型结节病是皮肤结节病特异性皮损中罕见的亚型，现对我院近年来诊治的8例皮下结节型结节病进行总结分析。

对象与方法

回顾性分析中国医学科学院皮肤病医院2012—2018 年诊断的皮下结节型结节病病例。临床符合皮下结节型结节病但未做组织病理检查者、组织病理取材未及皮下组织者或组织病理检查结果示非干酪样肉芽肿仅局限于真皮者均未纳入本研究。

结 果

1.一般资料：本研究最终纳入8例皮下结节型结节病患者，其中男1 例，女7 例。发病年龄38～70岁，中位年龄49岁。就诊时病程2个月至10年。所有患者一般情况良好，全身浅表淋巴结和肝脾未触及明显肿大，心肺腹未及明显异常体征。

2.皮损表现：见图1、2A。3 例皮损位于下肢，1例位于上肢，1例位于四肢，1例位于上肢和前胸，1例位于躯干及四肢，1例位于面部。8例初发皮损均为多个无痛性肤色皮下结节，无破溃或外伤史，其中1例伴发红斑，1例伴发暗紫色斑块，均无明显疼痛和压痛，2例自发缓解。

3.实验室检查：8 例患者血尿常规、结核菌素试验、T 细胞斑点试验、肝肾功能和腹部多普勒彩超检查均未见明显异常。胸部X 线检查：2 例未见异常，4 例可见肺部结节影,见图2B、2C。2 例双侧肺门淋巴结胸部CT提示肿大。

4.组织病理：1例未见表皮和真皮，3例表皮正常，3例表皮轻度萎缩，2例有角化过度，1例伴灶状角化不全；所有患者均可见皮下组织内非干酪样肉芽肿改变，4例仅局限于皮下组织，3例同时累及真皮深部，1 例累及真皮全层，主要表现为上皮样细胞为主的细胞团块，境界清楚，3 例可见裸结节改变（图2D、2E），1例淋巴细胞浸润相对较多；7例可见多核巨细胞浸润，5 例可见星状体（图2E、3A），1 例可见Schaumann 小体（图3B）；1 例可见纤维素沉积，2例可见少量坏死；抗酸染色均阴性。

图1 部分皮下结节型结节病患者皮损表现 1A：例1患者双下肢多个肤色和暗红色皮下结节，右膝轻度红肿胀痛；1B：例4患者上肢多发肤色皮下结节伴散在暗红斑，伴轻度压痛；1C：例8患者左上肢多发肤色皮下结节，可活动，无压痛

图2 例7患者皮损、组织病理和肺部X线表现 2A：左下肢数个肤色皮下结节，无压痛；2B、2C：胸部正侧位X线片示双下肺野结节影；2D：表皮真皮大致正常，皮下组织见多个上皮样细胞肉芽肿浸润，呈“裸结节”改变（箭头示，HE×8）；2E：结节周围少量淋巴细胞，可见多核巨细胞和星状体（箭头示，HE×200）

图3 例3患者组织病理表现 3A：可见星状体结构（箭头示，HE×200）；3B：皮下组织见上皮样细胞肉芽肿改变，周围可见淋巴细胞浸润，可见多个多核巨细胞和Schaumann小体（箭头示，HE×100）

5.治疗和转归：8例患者接受低剂量糖皮质激素（相当于8 ～16 mg/d 甲泼尼龙）口服治疗1 个月至1 年半不等，3 例皮损完全消退，2 例明显缓解，2例稳定未进展，1例失访。

讨 论

结节病的皮损多样，包括非特异性（无肉芽肿形成的反应过程）和特异性皮损（有非干酪样肉芽肿形成），后者占9%～37%［2］。结节病的典型皮损位于真皮，常见皮损为红褐色至紫色的丘疹、斑块，非特异性表现主要为结节性红斑，其他少见的皮肤表现包括皮下结节、冻疮样狼疮、溃疡、瘢痕结节、色素减退、鱼鳞病样改变、秃发、红皮病等。皮下结节型结节病由Darier和Roussy于1904年首先描述，又称Darier-Roussy型结节病，是结节病特异性皮肤表现中罕见的变异型，占1.4%～6%［3］。由于报道病例数目有限，对于该病的研究并不深入，目前认为该病好发于中年女性，皮损表现为多发的肤色皮下结节，可活动，直径0.5～3 cm，好发于躯干上部和四肢，多无明显触痛或炎症反应。本组患者中位年龄为49 岁，男女比率为1∶7，皮损表现也与上述描述相符，7 例位于四肢和躯干上部，1 例位于面部。其中例4合并红斑，结合患者病程中有自发缓解及其病理表现，考虑为非特异性结节性红斑。例2合并暗紫色斑块且皮损累及真皮全层，考虑合并其他类型结节病皮损，这与皮肤结节病可合并有多种类型皮损相符［4］。此外，8 例患者均在病程开始即出现无痛性皮下结节，这一临床特点与既往报道相符［1，4］，可能预示无严重系统性损害。

结节病的病理表现为致密非干酪性肉芽肿团块，团块大小形状多均匀一致，常浸润真皮全层，可在表皮下方形成细长无浸润带，少数累及皮下组织时即为皮下结节型结节病［5］。本文8例患者组织病理均表现为非干酪样肉芽肿团块，6 例大小均匀，7 例局限于皮下组织和真皮深部，仅1 例累及皮下组织和真皮全层，这与其临床上合并斑块相符。此外，Marcoval 等［4］分析 10 例皮下结节型结节病患者，发现组织病理有坏死表现者临床皮损更大且泛发，但本文中2例病理检查示灶状坏死者并未见到类似的临床表现。另本文8例患者中7例可见多数典型朗格汉斯巨细胞，5 例可见星状体，1 例可见Schaumann小体，较为少见。

研究表明，结节病是一种慢性系统性疾病，最常累及肺，可有咳嗽、胸闷气短和呼吸困难，症状多不明显，但90%以上的患者可有X 线胸片异常，多累及肺门、纵膈和周围软组织［5］。本组患者均未诉咳嗽等不适症状，6例X线胸片异常，其中4例有肺部结节影。结节病的肺外累及还包括眼、心肌和神经系统等，发生率较低且预后相对不好，其中眼结节病相对常见。近期 Ando 等［1］报道 9 例皮下结节型结节病中5例眼部受累。但本文8例患者就诊时未发现肺外系统受累的表现，血常规、血生化检查、腹部多普勒彩超也无明显异常，电话随访1 ～6年，8例患者仍未发生肺外系统累及。

结节病作为一种排他性诊断疾病，鉴别诊断重要且必要。皮下结节型结节病临床初始症状多为数个可活动的肤色皮下结节，需与囊肿和脂肪瘤等相鉴别，结合临床表现和病史，行组织病理检查示裸结节样肉芽肿改变可予鉴别。组织病理上需排除感染性肉芽肿如结核、麻风、非典型分枝杆菌、梅毒和深部真菌病等。感染性肉芽肿性疾病组织病理多表现为致密淋巴细胞和浆细胞浸润，结核结节可有干酪样坏死，真菌感染偶可见菌丝孢子；临床皮损以丘疹、红斑、斑块多见，多有破溃病史，通过结核菌素实验、T 细胞斑点实验、PCR、病原体培养等可予鉴别。其他非感染性肉芽肿性疾病如环状肉芽肿、类风湿结节和异物肉芽肿等临床皮损均可表现为皮下结节，但环状肉芽肿和类风湿结节组织病理呈特征性栅栏状肉芽肿改变，异物肉芽肿组织病理多可见明显混合炎症细胞浸润和异物，偶可见似结节病样“裸结节”改变，需仔细询问病史，结合临床予以鉴别。此外，发生在下肢的皮下结节型结节病需与结节性红斑相鉴别，后者可见于约25%的结节病患者，表现为急性非特异性皮损，多可自行缓解，而皮下结节型结节病皮下结节无痛且无明显炎症反应，通过病理检查可明确鉴别，但二者可合并出现。肿瘤性疾病如淋巴瘤和内脏肿瘤的表皮转移等也需要与皮下结节型结节病鉴别，前者多见于中老年患者，皮损颜色较深，组织病理可见细胞异形，必要时可通过免疫组化检查区分。

目前发现皮肤结节病的预后较好，超过60%的患者肉芽肿病变2～5 年内可以消失，但也有10%～30%的患者可呈慢性病变或进展呈纤维化［6］。治疗多主张定期观察，伴眼、心脏、神经、进行性肺部病变、高钙血症和其他影响生活质量的病变时需积极治疗，目前仍首选糖皮质激素治疗，也可与四环素类药物联用，对于高血糖等不适用糖皮质激素者可选用羟氯喹或氯喹等，另外甲氨蝶呤、环磷酰胺、沙利度胺和肿瘤坏死因子α抑制剂等也可选用。本文患者均接受糖皮质激素治疗，时间1 ～ 4 个月，除 1 例失访外，3 例皮损完全消退，2 例明显缓解，2例稳定，且皮肤和肺外系统未见累及，但1 例患者因疾病反复，糖皮质激素治疗达1 年半后皮损才完全消退。

总之，皮下结节型结节病常表现为中年女性四肢和躯干上部多发无痛性肤色皮下结节，可伴发红斑斑块等其他皮损，组织病理提示皮下组织内非干酪样肉芽肿伴少至中等量淋巴细胞浸润，伴或不伴真皮累及，多有肺部累及，糖皮质激素治疗有效，预后好。本研究进一步提高了对皮下结节型结节病的认识，但因病例数少，未能与其他类型结节病对照，对肺部功能评估和系统检查不够详细，因此，仍需大样本研究对该病进行深入分析。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突