冠状动脉微血管疾病研究进展*

夏钰琪步 睿 王晓云

目前对于疑似冠心病的胸痛患者，明确胸痛原因主要依靠冠脉造影，其结果显示约59%的患者冠状动脉造影正常或为非阻塞性冠脉疾病[1]。近年来认为非阻塞性冠脉疾病患者心肌缺血的主要机制是冠状动脉微血管疾病(Coronary Microvascular Disease，CMVD)，且以围绝经女性多见。冠状动脉包括心外膜动脉、前小动脉和小动脉。前小动脉和小动脉是冠状动脉微循环的重要组成部分，也是调节心肌血流的主要部位[2]。随着有创和无创等相关检测手段的发展，人们对冠状动脉微血管疾病发生机制、诊断及治疗策略取得了进一步的认识。本文旨在对CMVD的研究进展进行探讨。

1 CMVD的发病机制

1.1 内皮功能障碍

内皮细胞通过控制和释放各种血管活性物质来维持血管内稳态，内皮功能障碍的核心发病机制为血管舒张和收缩力量的不平衡、对炎症间接感应及脉管系统中的增殖作用。许多因素均可作用于一氧化氮(Nitric Oxide，NO)系统并影响血管的舒张能力。如内皮细胞通过释放乙酰胆碱来刺激合成和释放NO引起血管舒张，较高剂量乙酰胆碱可作用于平滑肌细胞引起血管收缩。在存在内皮功能障碍的情况下，低剂量乙酰胆碱既可引起血管舒张也可引起血管收缩。这种失衡可能通过 NO水平的降低和内皮素(Endothelin，ET)水平的升高来产生，导致血管舒缩功能异常，心肌灌注量不足，引起心绞痛症状。内皮功能障碍是CMVD重要的发病机制之一。

1.2 炎症反应

促炎细胞因子、细胞黏附分子和生长因子均可调节内皮活动。大多CMVD患者C-反应蛋白(C-Reactive Protein ，CRP)、细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1水平高于正常。Li等[3]发现CMVD患者不仅全身炎性标志物 CRP水平升高，而且白细胞介素-6以及白细胞和单核细胞均升高。高水平CRP可使全身内皮细胞血管舒张反应变迟钝并减弱内皮依赖性NO的产生[4]。Cosin-Sales等[5]证实高CRP水平与频繁长时间胸痛发作、积极运动压力测试和在24h动态心电图监测期间缺血的发作明显相关。以上均提示炎症反应与CMVD密切相关。

1.3 异常伤害感受

一些研究提出了CMVD胸痛机制的根源是疼痛感知和在周围神经系统和中枢神经系统的感知水平发生异常，使CMVD患者表现为对各种刺激的疼痛敏感性增加。Lagerqvist等[6]证实与正常对照者比较，CMVD患者腺苷诱导出现胸痛的阈值降低。同时自主神经系统内的不平衡会增加疼痛敏感性[7]。约3/4的CMVD患者心脏肾上腺素能神经纤维功能障碍，约2/3的患者有副交感神经张力受损。由此产生的不平衡增加了微血管张力和对血管收缩剂刺激物的敏感性。而且这种在传入和传出神经纤维功能的改变还可以引发内皮功能障碍。Rosen等[8]用多巴酚丁胺负荷超声心动图来评估 CMVD患者在没有局部心肌缺血的情况下表现出的胸痛，与对照组相比，CMVD患者缺血皮质激活的能力更强。因此丘脑充当了传入信号发出的门控，在心脏功能增加期间使心肌受牵张，从而改变了CMVD患者的心脏功能。

1.4 雌激素缺乏

雌激素对心血管系统具有保护作用，使女性发生心血管疾病的平均年龄晚于男性。血管稳态不仅受已知血管活性物质的影响，而且还受性别的影响。Cox等[9]研究发现，增加ET活性以及性别为女性均与冠状动脉血管阻力下降独立相关。雌激素缺乏可增加胰岛素抵抗、降低血管平滑肌的舒张作用。同时雌激素还可能具有抗氧化作用，减少活性氧的种类，如超氧阴离子，否则这些活性氧会自由清除NO。由此增加的血管舒张储备可以转化为抗缺血作用。相关临床研究[10]也表明，经皮17b-雌二醇可减少绝经后CMVD妇女胸痛发作频率，并减少运动诱发的心绞痛和ST段压低。但在男性中并未观察到相同的内皮功能和冠状动脉血流改善，提示雌激素的有益效果可能与性别有关。同时还有研究表明，在啮齿动物中，雌性大鼠比雄性大鼠表现出的内源性阿片类药物介导的镇痛作用降低，当卵巢被切除时差异更明显，即雌激素缺乏可导致内源性镇痛作用降低[11]。

2 CMVD的诊断与相关检测手段

CMVD临床表现无特异性，临床多采用排它性诊断，随着对CMVD发病机制研究的深入，目前也有直接相关的检测手段来确诊CMVD。

2.1 有创检测

选择性冠状动脉造影可通过心肌梗死溶栓(Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI)血流分级、校正TIMI 血流帧数法、心肌灌注显像、心肌灌注分级等方法来评价冠状动脉微血管功能。但受冠状动脉灌注压和心率的影响，并且只能定性评估，不能准确地反映微血管疾病。血流储备分数(Fractional Flow Reserve，FFR)可以客观地反映与血流动力学有关的心外膜冠状动脉疾病，是心外膜疾病轻度至中度的证据。但FFR易受狭窄病变及其远端侧枝循环和微血管阻力的影响。而微循环阻力指数(Index Of Microvascular Resistance，IMR)能更具体的测量微血管功能，并且受血流动力学的影响较小[12]。但IMR 测值与心血管事件的关系尚不明确，需要进一步研究来确定其合理界限值。CMVD确诊是通过冠状动脉造影冠状动脉血管功能测试，即在冠状动脉内用冠状动脉多普勒导丝记录注射乙酰胆碱后冠状动脉血流的相关指标。冠状动脉血流储备(Coronary Flow Reserve，CFR)是冠状动脉充血状态峰值血流速度与静息状态流速的比值，但受基线血流动力学的影响。目前冠状动脉内多普勒血流导丝是测量CFR 的创伤性技术金标准，其它有创检测与CMVD 心血管事件的关系尚不明了，需要进一步研究。

2.2 无创性检查

目前有许多评估CMVD的非侵入性检查。超声心动图可通过在左前降支放置脉冲波多普勒来测量舒张期峰值血流速度或舒张期平均血流速度[13]，通过腺苷或双嘧达莫诱导来确定CFR，如果心外膜血管正常则表明缺血可能由CMVD引起，对于局部缺血的评价具有一定价值。该技术价格低廉无辐射，但受操作者主观影响较大。

心脏正电子成像术(Positron Emission Tomography，PET)通过静脉注射放射性核素标记的示踪剂，通过记录心肌摄取核素动态变化定量检测CFR。目前PET 是测量CFR 的无创性技术金标准。正电子发射计算机断层成像(Computer Tomography Positron Emission Tomography，CT- PET)利用201 铊或99m 鍀标记的示踪剂，记录静息和负荷状态下心肌中的放射活性，进而可观察到节段性的心肌灌注减低、灌注缺损或灌注再分布等征象，有助于CMVD所致心肌缺血的诊断，但无法定量测定CFR。PET和CT- PET可以用来评估微血管功能，并可判断预后，但其费用昂贵、分辨率不够高，从而限制了其运用的范围[13]。

心脏磁共振成像(Cardiac Magnetic Resonance Imaging，CMRI)的分辨率高、无电离辐射、诊断准确性较高。CMRI利用钆对比剂在心肌中信号强度的变化来评估心肌灌注。有数据表示，CMRI对非阻塞性冠状动脉疾病患者的诊断率达87%[14]。由美国国立心、肺、血液研究所发起的女性缺血症状评估(Women's Ischemia Syndrome Evaluation，WISE)研究对118名妇女和疑似CMVD行CMRI 检查[15]，发现与无症状的对照组相比，基于侵入性检测的女性CMVD患者的心肌灌注储备指数有统计学意义上的降低。这表明非侵入性CMRI可以检测由侵入性冠状动脉反应性测试定义的CMVD，提示MRI可能是诊断CMVD的一种有价值的的非侵入性工具。在 2017年欧洲《ST段抬高型心肌梗死患者管理指南》中推荐将 CMRI作为冠状动脉非阻塞性心肌梗死诊断的重要方法。压力CMRI 通过注射腺苷后的心肌磁共振成像与静息状态下的图像相比较，能更敏感的检测出心肌缺血[16]。但因其需要注射大量的钆对比剂，而且会受心肺运动的影响，故CMRI 在老年人应用中受限。

3 CMVD的药物治疗

CMVD的治疗应针对缺血性疾病的管理，改善症状，提高生活质量，降低冠脉疾病的发病率，减少不良心脏事件的发生风险。CMVD治疗包括生活方式的改变，包括戒烟、低脂饮食、运动，控制高血压和糖尿病等。目前治疗CMVD的最佳管理的证据有限，对于CMVD治疗的药物概述如下：

3.1 改善微血管内皮功能障碍

3.1.1阿司匹林：大部分CMVD患者有动脉粥样硬化，因此建议服用阿司匹林来预防心血管事件[17]。

3.1.2他汀类药物：此类药物具有抗炎、调脂、减少血小板聚集、增加斑块稳定性等作用，可降低心血管疾病的风险。一项研究评估了56例高血压患者开始每天服用瑞舒伐他汀10mg前后的CFR。发现治疗12个月后CFR有统计学意义上的显着改善[18]。与阿司匹林一样，他汀类药物可降低患有动脉粥样硬化及有动脉粥样硬化风险患者的心血管事件发生率。研究表明他汀类药物可明显降低存在斑块的 CMVD 患者的死亡率[19]。因此，CMVD 患者需要他汀类药物治疗。

3.1.3血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEIs)：ACEIs可增加 NO生物利用度，引起内皮依赖性血管舒张。在血管平滑肌中NO的释放也可能具有抗增殖作用。一项 WISE研究小组采用双盲、随机实验评估了61例CMVD的女性患者(ACEIs组)采用喹那普利治疗16周前后的 CFR，发现与安慰剂组对比 ，ACEI组的 CFR明显改善，差异有统计学意义[20]。

3.2 缓解心绞痛和心肌缺血

3.2.1β受体阻滞剂：此类药物可减少心肌需氧量并延长舒张期。奈必洛尔是一种高选择性的β-1受体激动剂，可以通过刺激内皮来释放NO。一项针对8例CMVD患者和10例冠脉造影正常的对照组的小型研究表明，与对照组相比，β受体阻滞剂可改善CFR[21]。β受体阻滞剂对于大部分的CMVD 患者有益，为目前一线药物治疗。

3.2.2钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers，CCBs)：CCBs导致内皮依赖性松弛并通过减少内皮素-1来减少平滑肌收缩，并能预防进一步的血小板血管沉积。Masunoto[22]研究发现钙拮抗剂对CMVD患者并无改善。因此通常不把CCBs视为一线治疗，可与其它药物如β受体阻滞剂联合使用。

3.2.3硝酸盐：通过刺激鸟苷酸产生扩张冠脉血管，与β受体阻滞剂和CCBs合用于CMVD的治疗[23]。

3.2.4尼可地尔：尼可地尔是ATP敏感性的钾通道开放剂，主要扩张冠脉微血管、改善心肌供血，目前为治疗CMVD患者的首选药物[24]。

3.3 其它药物

雷诺嗪是一种新型抗心绞痛药物，虽然具体治疗机制尚不清楚，但它可以抑制心脏动作电位的晚期钠电流，且对血压或心率影响小。Mehta 等[25]研究表明，与安慰剂相比，雷诺嗪可明显缓解女性CMVD患者心绞痛症状，改善心肌血流灌注功能。三环类药物如丙咪嗪和阿米替林可阻断多种受体，并能抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取；可用于因心脏异常伤害而引起的胸痛患者。L-精氨酸通过促进 NO的释放和降低内皮素-1的水平，对内皮功能产生有益的作用，但增加了心肌梗死后患者的死亡率，因此它在CMVD患者中的使用的安全性尚不清楚[26]。

3.4 激素替代疗法

激素替代疗法可以减轻老年男性和女性的CMVD进展，防止一些与年龄及性别相关依赖性机制的改变。CMVD的患病率逐年升高，且多见于绝经后女性，由此推测雌激素缺乏症可能在 CMVD发病中起一定作用[27]。有研究表明，使用炔诺酮/乙炔雌二醇可以改善心绞痛症状[28]。虽然有证据表明雌激素治疗可在短期内改善 CMVD患者的内皮功能，但激素治疗增加了缺血性心脏病妇女发生不良心脏事件的风险，最近一项双盲随机研究中56例绝经后患有CMVD的妇女口服雌二醇1mg加屈螺酮2mg或安慰剂6周，雌二醇+屈螺酮组的CFR与安慰剂组相比显着增加，并且没有观察到雌二醇+屈螺酮明显的副作用[29]。雌激素治疗仍存在很大争议，因此雌激素替代治疗是否获益仍需大型临床实验证实。

4 小结与展望

CMVD的发病率逐年升高，常见于绝经后女性，可通过有创及无创的检查以及进一步的风险分层来评估CMVD患者未来心血管事件的发生。针对CMVD的缺血性治疗，改善症状、提高生活质量、降低发病率、减少不良心脏事件发生的风险。雌激素替代疗法仍存在很大争议，因此雌激素替代治疗是否获益仍需大型临床实验证实。虽然目前针对绝经后女性的心绞痛和CMVD治疗是有效的，但需要大量实验来完善和优化。

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