红细胞破坏过多引起的贫血

丁字斌　唐旭东

红细胞也是有生命周期的，不断有衰老的红细胞被破坏，也不断的有新的红细胞生成，形成动态平衡。但有些化学、物理和病理因素也可导致红细胞被破坏，从而使红细胞破坏过多，导致红细胞数量过少而发生贫血。

红细胞破坏过多引起的贫血以溶血性贫血为代表。溶血性贫血（ HA）是由于红细胞破坏速率增加（寿命缩短），超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血。按发病机制将HA归为两大类，即红细胞自身异常所致的HA和红细胞外部条件异常所致的HA。

红细胞自身异常包括红细胞膜异常、遗传性红细胞酶缺乏、遗传性珠蛋白生成障碍、血红素异常等四个方面。大多数红细胞自身异常都是遗传性的、先天性的。遗传性红细胞膜缺陷如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症;遗传性红细胞酶缺乏，如C6PD缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症;遗传性珠蛋白生成障碍，如珠蛋白肽链结构异常和珠蛋白肽链数量异常;血红素异常，如先天性红细胞卟啉代谢异常。多数的红细胞自身异常导致的HA都是由先天因素和遗传所导致的。在出生以后后天形成的红细胞膜异常，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（ PNH），和铅中毒影响血红素合成导致的HA，则是在红细胞自身异常中与后天因素有关的。

红细胞外部异常主要包括免疫异常和血管异常，尚有生物和理化因素等可以导致HA。免疫性HA包括自身免疫异常导致的HA和同种（人类个体之间）免疫因素导致的HA，后者主要见于血型不符之间的输血反应和新生儿HA。血管性HA有长时间行走反复挤压血管壁导致的HA，有心脏或血管瓣膜发生病变后与红细胞反复物理碰撞后导致红细胞破坏的HA。医学上研究更多的是微血管性HA，包括血栓性血小板减少性紫癜，溶血尿毒综合征（ TTP/HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、败血症等。生物因素如蛇毒、疟疾等可以导致HA，理化因素如大面积烧伤、亚硝酸盐中毒都可以导致HA。

地中海贫血、自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿和脾功能亢进引起的HA在我国发病率较高，本文就此四类疾病展开论述。

地中海贫血

红细胞中的血红蛋白是一种由血红索和珠蛋白组成的结合蛋白。血红蛋白的珠蛋白肽链有两类，一类是a肽链，一类是非a肽链，后者包括β/γ/δ肽链。当珠蛋白肽链中的一种或是几种的合成受到部分或完全抑制时，就会引起HA，即珠蛋白生成障碍性贫血。由于早年病例发现于地中海沿岸民族，故称地中海贫血，又称海洋性贫血，属于遗传性疾病。a珠蛋白基因缺失或缺陷引起的地中海贫血称为a地中海贫血;β珠蛋白基因缺陷引起者则称为β地中海贫血。a地中海贫血在我国广西的发病率近15%，在广东近4%;β地中海贫血则多见于我国的西南和华南一带。

a地中海贫血a珠蛋白基因缺失数目越多，临床表现越严重，并据此分为4个类型。如果4个a基因仅缺失1个，表现为静止型;4个a基因缺失2个，表现为标准型;缺失3个为血红蛋白H（HbH）病;4個a基因全部缺失则为血红蛋白Bart胎儿水肿综合征。静止型或标准型a地中海贫血可无临床症状或仅有轻度贫血，一般不需要治疗，但在平时要注重预防感染等能够诱发溶血的因素。轻型的地中海贫血患者之间的婚配有可能产生重型的纯合子患儿，因此产前基因检查对于预防重型地中海贫血患儿的出生具有重要的意义。HbH病由于a链合成不足，在出生后几个月y合成转变为β链，部分未结合的β链结合成为β 4（HbH）。这是一种不稳定的血红蛋白，容易在红细胞内形成包涵体，导致红细胞膜氧化损伤和红细胞破坏。HbH病溶血明显、贫血严重时可以输血治疗。Hb Baut胎儿水肿综合征多于出生前死亡，目前无治疗方法，重点在于预防;对家族史中母亲有死胎史，或发生过水肿婴儿史的患者，再次怀孕后应行产前基因诊断，检测出Hb Bart胎儿水肿综合征的胎儿应立即终止妊娠。

β地中海贫血β地中海贫血呈常染色体显性遗传，遗传学表现为杂合子时为轻型，纯合子时为重型（Cooley贫血）。β珠蛋白肽链合成不足或完全不能合成，造成a珠蛋白肽链合成相对过剩，剩余的a珠蛋白肽链就会在红细胞内形成包涵体，并导致红细胞膜的氧化损伤和红细胞破坏。轻型β地中海贫血无需治疗;中间型及重型B地中海贫血可采取输血治疗，其中重型主张高输血法，维持血红蛋白在100～120克/升，可以使用洗涤红细胞或去白细胞和血小板的浓集红细胞。长期输血会导致体内铁过载（红细胞中含有铁元素），进而引起多脏器功能损害。可以使用祛铁治疗如地拉罗司。维生素C和阿魏酸钠等抗氧化剂有助于稳定红细胞膜而减轻溶血。脾切除适用于输血量不断增加、伴有脾功能亢进和明显压迫症状的患者。异基因骨髓移植、外周血干细胞移植及脐带血移植是目前根治重型β地中海贫血的唯一方法。β地中海贫血主要通过社区筛查、遗传咨询和产前诊断，控制重型β地中海贫血患儿的出生，其中产前诊断以孕8～12周取胎儿绒毛为首选。

自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血（ AIHA）是自身免疫功能紊乱，自身抗体吸附于红细胞表面而引起的HA。根据致病抗体作用于红细胞时所需温度，AIHA分为温抗体型和冷抗体型。在正常情况下，抗体是人体效应B细胞分泌并用来对抗细菌、病毒等外来病原微生物的，可将效应B细胞比作人体血循环中的“巡逻士兵”或者“警察叔叔”，抗体就相当于他们配枪用的“子弹”。正常情况下，这些子弹都是面向外来的“敌人”（病原微生物）;但是病理情况下自身免疫功能紊乱，“敌我不分”，抗体就会作用于人体的红细胞，对“自己人”也一起攻击，被抗体“标记”了的红细胞更容易被巨噬细胞破坏，导致溶血性贫血。

就像狙击手射出子弹时会受到周围风速、风向的影响一样，“疯魔”的抗体“攻击”自身红细胞时也要有适宜的环境。有一类抗体在温暖的环境中才能“肆意妄为”，由此导致的AIHA称为温抗体型AIHA，这种抗体在37摄氏度最为活跃;另一类抗体要在“凉爽”的环境下才能攻击，由此导致的AIHA被称为冷抗体型AIHA，这种抗体在20摄氏度最为活跃。

温抗体型AIHA可以口服泼尼松治疗，3周无效后采用其他治法。大量免疫球蛋白静脉注射或血浆置换术可取得一定疗效，但作用并不持久。切脾可能减轻致病抗体对红细胞寿命的影响。对于泼尼松和切脾无效的患者，美罗华、骁悉、环磷酰胺等免疫抑制剂可能有一定疗效;继发性AIHA要积极治疗原发疾病。

冷抗体型AIHA应用激素和切脾的疗效都不理想，免疫抑制剂治疗是主要的治疗方案，保暖是最为重要的措施。输血时血制品也一定要预热到37摄氏度后才能输入。

阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种造血干细胞良性克隆性疾病，属于后天获得性疾病。之所以有这个病名，是因为这种疾病的临床表现与睡眠有关。正常的红细胞膜上都有抑制补体激活的蛋白质，这类蛋白质以CD55和CD59最为重要，而PNH的部分红细胞膜缺失这种蛋白质，因此不能抑制补体的激活，容易被破坏而发生溶血。为了方便理解，我们把补体比作“箭”，在正常情况下红细胞膜上有能够防止这些“箭”射伤的“盾”，CD55和CD59就是这些“盾”。但是PNH的部分红细胞膜上没有这些“盾”，不能挡住“箭”（补体）的攻击，就容易被破坏和损伤。而这些没有“盾”的红细胞越多，就容易被补体激活破坏掉，溶血发生也就越频繁。当夜间睡眠时呼出的二氧化碳减少，体内碳酸就会增加，酸性的代谢产物积累。酸性环境更适于补体破坏红细胞，这就是为什么血红蛋白尿常在晨起出现的原因。

PNH采用输血支持治疗，但是为了防止输血的血浆中补体加重红细胞的破坏，应该采用经过生理盐水洗涤3次的红细胞;雄激素如司坦唑醇等用于刺激骨髓造血，以“弥补”被补体攻击破坏的红细胞;红细胞被破坏后会释放促进凝血的物质，增加血栓形成的可能性，需严格遵从医嘱服用华法林，但是过量使用会有出血风险。

PNH是一种造血干细胞疾病，异基因骨髓移植有可能根治本病。急性溶血时需及时就诊，右旋糖酐、碳酸氢钠和糖皮质激素是常用的控制药物。在平时应当注意避免过度劳累和感染，以防加重病情。

脾功能亢进

脾功能亢进是一种综合征，常由于几种疾病或由于几种不同原因所引起的疾病出现的一组“症候”。脾亢与脾大相关，感染性疾病（传染性单核细胞增多症、亚急性感染性心内膜炎）、免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、AIHA）、淤血性疾病（肝硬化、充血性心力衰竭）、血液系统疾病（白血病、淋巴瘤）、脾淋巴瘤等多种类型的疾病都可能引起脾大和脾亢。

脾能通过吞噬和阻留机制过滤血液，脾的红髓中分布了较多的巨噬细胞，能够将衰老、受损的细胞吞噬殆尽。通俗一点说，脾负责清楚掉血液中属于“老弱残兵”的细胞。但是当脾大时，流经红髓的血液增加，正常或者异常的血细胞都会在脾中被吞噬掉，即“脾个头长大了，胃口也变大了”，不仅要“吃掉老弱残兵”，而且还要“捎带着再多吃一些”。 脾亢需要积极治療原发病，但是不能取效时要考虑脾切除。

脾切除的指征有：①脾大造成压迫症状（脾体积过大，压迫胃肠道）;②严重的溶血性贫血（脾吞噬过多的红细胞）;③血小板减少引起的出血（脾大时90%的血小板滞留于脾脏）;④粒细胞极度减少并有反复感染史（循环中大部分的中性粒细胞储存在脾中）。

但是切除脾脏后，血小板释放到血循环中会引起继发性血小板增多症，对于卧床和老年人有血栓发生的风险，应当慎重。