尼可地尔在冠心病治疗中的应用现状及研究进展

王 磊，陈韵岱，田 峰

2016年中国心血管报告指出，随着我国人民生活水平的提高，中国心血管病的发病率逐年增高，病人总数约2.9亿人，其中冠心病病人近1 100万人，心力衰竭病人约450万人，且农村心血管病死亡率超过并持续高于城市[1]。近年来，我国急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的入院率明显升高，但住院期间病死率并未降低，及时行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)开通罪犯血管是改善预后、降低死亡率的重要手段[2]，但术后仍有部分病人存在微循环障碍、心肌重构而导致恶性心律失常、心力衰竭甚至死亡，临床预后较差。药物治疗是改善心肌微循环、抑制心肌重构的重要手段[3-4]，目前尼可地尔作为临床治疗冠心病的新药，是有类似硝酸酯作用的钾离子通道开放剂[5]，可以扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量，也可扩张容量和阻力血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量，进而改善病人的生活质量[6]；此外，尼可地尔还可以改善心力衰竭病人心肌重构[7]，减少恶性心律失常的发生[8]，延长病人的生存时间，在临床应用中越来越广泛，现就尼可地尔在临床治疗中的应用进展进行综述。

1 尼可地尔与心肌梗死

Li等[9]对PCI术前应用尼可地尔改善急性心肌梗死病人的临床疗效进行荟萃分析，共纳入18项随机对照试验，共计2 055例急性心肌梗死病人，与对照组相比，PCI术前应用尼可地尔可明显降低术后无复流的发生率[风险比(risk ratio，RR)=0.47，P<0.001]，改善血流分级(thrombolysis in myocardialinfarction，TIMI)，降低校正TIMI帧数 [corrected TIMI frame count，CTFC；加权平均差(weighted mean difference，WMD)=4.54，P<0.001]。此外，尼可地尔治疗可明显增加ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI)初次PCI病人的左室射血分数[left ventricular ejection fraction，LVEF；WMD=1.89%，P<0.001]。尼可地尔可明显降低心力衰竭恶化或再住院的风险(RR=0.44，P=0.001)和主要心血管不良事件(major cardiovascular adverse events，MACE)的发生率(RR=0.68，P<0.001)。Jia等[10]对PCI术前应用尼可地尔改善急性心肌梗死病人的临床疗效进行荟萃分析，共纳入10项随机对照试验，共计1 105例急性心肌梗死病人，结果显示，尼可地尔可降低短期和长期MACE事件发生率，减少术后无复流。KAMIR研究[11]是一项纳入了6 370例STEMI病人和4 180例非ST段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)病人的回顾性分析研究。研究中将研究对象分为尼可地尔组和对照组，对STEMI病人随访1个月时，尼可地尔组MACE发生率低于对照组(2.2%与4.1%)，其中心肌梗死发生率降低最为明显(0.1%与0.5%)，但是两组冠状动脉旁路移植术和心源性死亡的发生率比较差异无统计学意义。随访6个月时，尼可地尔组MACE、全因死亡和心肌梗死的发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。但是在NSTEMI病人中，尼可地尔组1个月、6个月随访期间的MACE、心源性死亡、心肌梗死、全因死亡和冠状动脉旁路移植发生率与对照组比较差异无统计学意义。提示尼可地尔治疗NSTEMI病人获益不明显。在与常规硝酸酯类药物改善心肌梗死预后方面，Yamada等[12]对52例急性心肌梗死病人在急诊PCI术前随机接受静脉和冠状动脉内尼可地尔或硝酸盐治疗，应用心脏磁共振成像检测急性心肌梗死病人梗死和水肿面积大小。在心肌梗死发作后(6.1±2.4)d，获得短轴延迟增强(delay enhancement，DE)和T2加权(T2 weighting，T2w)CMR图像，以评价梗死区和水肿区。尼可地尔组最大肌酸激酶水平较硝酸盐组明显降低(P=0.03)。尼可地尔组T2w-CMR水肿面积明显小于硝酸盐组[(17.7±9.9)%与(21.9±13.7)%，P=0.03]，DE-CMR梗死面积均明显小于硝酸盐组[(10.3±6.0)% 与(12.7±6.9)%，P=0.03]。尼可地尔组微血管阻塞比例明显小于硝酸盐组(39.2%与 64.7%，P=0.03)，微血管阻塞长度明显小于硝酸盐组[(2.2±1.3)cm与(3.4±1.5)cm，P=0.02]。Shu等[13]的研究共纳入140例STEMI病人，按给药方式分为冠状动脉内及外周静脉序贯注射尼可地尔组、冠状动脉内注射尼可地尔组和对照组，主要观察指标为PCI后即刻冠状动脉血流和心肌灌注情况，研究发现与冠状动脉内注射尼可地尔相比，冠状动脉内及外周静脉序贯注射尼可地尔能更好地改善心肌微循环及近期预后。Ji等[14]在一项尼可地尔治疗急性心肌梗死病人PCI治疗预后分析的荟萃研究中发现，在低性别比例中，尼可地尔组LVEF较对照组明显升高[WMD=4.61，95%CI(3.03，6.20)，P<0.001]，而在高性别比例中，尼可地尔组、对照组LVEF比较差异无统计学意义[WMD=1.00，95%CI(-1.09，3.09)，P=0.350]，提示女性病人在改善心脏功能方面可能比男性病人受益更多。

2 尼可地尔与不稳定型心绞痛

Rui等[15]将157例不稳定型心绞痛病人分为尼可地尔组(常规药物+尼可地尔每次5 mg，每日3次)和常规治疗组，通过血小板膜蛋白抗体荧光检测血小板功能(如CD63、CD42b和GP-VI)，治疗21 d后，尼可地尔组血小板功能膜蛋白以及超敏C反应蛋白、基质金属蛋白酶-9等炎性指标水平较常规治疗组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。由此可见，尼可地尔可能通过降低炎症反应改善不稳定型心绞痛病人预后。赵明明等[16]在尼可地尔治疗不稳定型心绞痛疗效和安全性的Meta分析中共纳入12项随机对照试验，包括1 002例病人，Meta分析结果显示，在治疗不稳定型心绞痛有效性方面尼可地尔优于硝酸酯类药物，差异有统计学意义[RR=1.23，95%CI(1.13，1.35)]。在改善心电图表现方面尼可地尔优于硝酸酯类药物，差异有统计学意义[RR=1.74，95%CI(1.43，2.12)]。在不良反应发生率方面，尼可地尔与硝酸酯类药物相比，差异无统计学意义[RR=0.71，95%CI(0.50，1.02)]。故在治疗不稳定型心绞痛临床疗效方面，尼可地尔不逊于硝酸酯类药物，且不良反应发生率低。Khode等[17]研究发现，血小板平均体积(mean platelet volume，MPV)水平升高是动脉粥样硬化发生的独立危险因素，是一种反映炎症反应程度的指标。裴玮娜等[18]将147例行择期PCI的不稳定型心绞痛病人随机分为4组：曲美他嗪+尼可地尔组(41例)、曲美他嗪组(34例)、尼可地尔组(40例)和对照组(32例)，4组分别于术前、术后12 h、术后18 h、术后24 h 抽血检测心肌酶、肌钙蛋白 I(cTnI)、MPV水平。结果显示，曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组和尼可地尔组术后肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI 水平与术前相比差异均无统计学意义(P>0.05)，而对照组术后CK-MB、cTnI 水平较术前均有升高(P<0.05)。曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组与尼可地尔组术后各时间MPV 水平较术前均有下降，其中曲美他嗪+尼可地尔组与尼可地尔组术后 12 h、 24 h MPV 水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.001)，由此发现，曲美他嗪或尼可地尔均可减少 PCI 引起的心肌损伤，发挥心肌保护作用，但两药对PCI 心肌损伤的干预作用无明显差异，且未发现两药联用对 PCI术后心肌损伤有更强的保护作用。研究还发现，曲美他嗪和尼可地尔均可以减少炎症反应，其中又以尼可地尔作用更明显。

3 尼可地尔与稳定型心绞痛

Hirohata等[19]的一项随机单中心研究，将62例稳定型心绞痛病人随机分为对照组(29例)和尼可地尔组(33例)，尼可地尔组在PCI术前静脉注射尼可地尔负荷剂量6 mg，之后以6 mg/h持续泵入24 h，于PCI术后即刻或术后24 h进行血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)、血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)、微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)和CK-MB、cTnI检测。结果显示，两组PCI术前后IVUS及FFR指标均相似，但对照组PCI术后即刻IMR和PCI术后24 h cTnI均明显高于尼可地尔组(P<0.05)，cTnI高于正常范围5倍以上(>0.20 ng/mL)的发生率明显高于尼可地尔组(41%与12%，P<0.01)。因此，在稳定型心绞痛行PCI治疗的病人中，静脉应用尼可地尔可降低PCI引起的冠状动脉微血管功能障碍。Jiang等[20]在一项关于口服尼可地尔对稳定型心绞痛治疗效果的前瞻性、多中心、随机对照研究中，将402例稳定型心绞痛病人按1∶1随机分为尼可地尔组和对照组，两组均接受目前的标准抗心绞痛治疗，而尼可地尔组加用尼可地尔治疗12周(每次5 mg，每日3次)。主要终点为治疗12周后24 h动态心电图测定的心肌缺血次数。次要终点包括各种24 h动态心电图指标、心绞痛发生率、6 min步行试验(6-min walking test，6MWT)、QT离散度(QT dispersion，QTd)。结果发现，尼可地尔组治疗后心肌缺血发作次数明显低于对照组[RR=0.503，95%CI(0.301，0.840)，P=0.008 6]。但两组在总心肌缺血负荷、最大ST段压低幅度、ST段压低最长持续时间、6MWT和心率变异性方面比较差异无统计学意义。可见标准治疗方案+尼可地尔可明显减少稳定型心绞痛病人的心肌缺血发作次数。Homa等[21]发现在PCI围术期应用尼可地尔可以改善病人QTd，这是一项三盲随机对照临床研究，共纳入90例病人(男55例，女35例)，年龄(58.6±10.8)岁，将病人随机分为两组，尼可地尔组(45例)和安慰剂组(45例)，尼可地尔给药方案为：造影前12 h、造影前3 h、造影后6 h分别给药20 mg，共60 mg。术前12 h和术后12 h均行心电图检查，比较两组间最大校正QT间期(QTcmax)、QTd值及QTd下降值。结果显示：尼可地尔组PCI术后QTd低于对照组[(48.1±14.2)ms与(59.2±15.6)ms，P=0.000]；两组间QTd下降值差异有统计学意义[对照组(18.9±11.0)ms，尼可地尔组(33.5±9.5)ms，P=0.000]；与对照组相比，PCI围术期口服尼可地尔可降低病人QTd，从而减少恶性心律失常的发生。

4 小 结

近年来，尼可地尔更加广泛地用于治疗冠心病，多个临床研究也证明尼可地尔能够明显缓解心绞痛，改善心肌梗死预后，多国的指南均将尼可地尔推荐为缓解心绞痛症状的药物，但由于目前研究样本单一、 样本基数有限，关于尼可地尔的使用还需更多的随机对照大样本临床数据来支持。