苯磺顺阿曲库铵重要中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐精制工艺的优化

周亚兵 汪晓铭 杜芳 张建忠

摘 要 目的：改进苯磺顺阿曲库铵重要中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐精制方法。方法：以3，4-二甲氧基苯乙胺、3，4-二甲氧基苯乙酸为起始物料，经缩合、环合、加氢得四氢罂粟碱，后经拆分、精制得R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐。结果：目标产物收率为24.0%以上，R对映体含量达99.5%以上。结论：本工艺操作简便，产品纯度和收率较高，适于大批量生产。

关键词 苯磺顺阿曲库铵 R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐 拆分精制工艺

中图分类号：O626.322 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）23-0105-05

Optimization of the refining process of R-tetrahydropapaverine-N-acetylL-leucine salt， an important intermediate of cisatracurium besylate*

ZHOU Yabing1**， WANG Xiaoming1， DU Fang1， ZHANG Jianzhong2***[1. SPH Dongying （Jiangsu） Pharmaceutical Co.， Ltd.， Jiangsu Nantong 226010， China； 2. Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 200020， China]

ABSTRACT Objective： To improve the refining method of R-tetrahydropapaverine-N-acetyl-L-leucine salt， an important intermediate of cisatracurium besylate. Methods： Using 3，4-dimethoxyphenethylamine and 3，4-dimethoxyphenylacetic acid as starting materials， tetrahydropapaverine is obtained by condensation， cyclization， and hydrogenation， which is resolved by a resolving agent. R-tetrahydropapaverine-N-acetyl-L-leucine salt is obtained after resolution and purification. Results： The yield of the target product is over 24.0%， and the content of R-enantiomer is over 99.5%. Conclusion： The process is easy to operate and suitable for mass production with high purity and yield.

KEy WORDS cisatracurium besylate； R-tetrahydropapaverine-N-acetyl-L-leucine salt； refining process

苯磺顺阿曲库铵是一起效快、作用强、恢复迅速、不释放组胺、对心血管影响小、代谢不依赖于肝肾功能，无蓄积、代谢产物无肌松效应也无毒性的理想的肌松药。目前已成为临床肌松药的主流，在中国、美国以及欧盟等重要国家和地区均有上市，且已收载入欧美主流国家及中国药典，安全有效性明确，临床优势明显[1]。在苯磺顺阿曲库铵的合成中，关键在于两次手性中心的形成，需要建立完善的控制体系对异构体进行控制。

R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐（Ⅰ），作为苯磺顺阿曲库铵重要中间体，是苯磺顺阿曲库铵第一个手性中心的形成，其对后续合成中手性的控制尤为重要。目前Ⅰ的合成方法的文献记载主要有3种：①手性Binol衍生磷酸催化剂负载在Merrified树脂上制成催化剂，并用该催化剂和Hantzsch酯为负氢供体，不对称还原3，4-二氢罂粟碱，该方法成本高，原料不易得[2-3]；②以3，4-二甲氧基苯乙腈为起始原料，经还原、水解、酞化、脱水环化、还原等5步合成，该方法所得目标产物纯度96.0%左右，收率67.8%[4]；……