新型冠状病毒感染的皮肤表现

邵雅昆 常建民

北京医院皮肤科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京，100730

新型冠状病毒(SARS-CoV-2，简称新冠病毒)引起的新型冠状病毒疾病(COVID-19)仍在全球范围内流行，据WHO(世界卫生组织)2020年5月19日统计数字，全球已累计报告病例4 735 622例，死亡316 289例(https://covid19.who.int/)。新冠病毒通过呼吸道飞沫及接触传播，患者感染后多出现发热(91.7%)、干咳(75.0%)、疲劳(75.0%)等呼吸系统症状，常伴有肺部影像学炎症改变，称为新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)[1]。新冠病毒感染也可引起消化道等脏器损伤，有关病毒感染相关皮肤型病变也受到关注，本文综述如下。

1 新型冠状病毒感染相关皮肤损害临床病例报告

2020年2月4日南方医科大学最先报道了新冠病毒感染相关荨麻疹样皮损[2]。2020年2月17日，武汉大学中南医院发表文章，研究了140例新冠病毒感染临床病例的特征，1.4%(2/140)感染者既往存在荨麻疹病史，感染期间皮损均未复发[1]。2020年2月28日，钟南山院士研究团队在新英格兰医学杂志发表文章，分析了全国552家医院1099例新冠病毒感染病例的临床特征，发现新冠病毒感染患者中皮肤损害发生比例为0.2%[3]，未对皮疹形态进行进一步研究。

意大利皮肤科医师Recalcati[4]在欧洲皮肤病和性病学杂志发表文章，88例新冠肺炎确诊患者中有18例出现皮肤改变，占20.5%。法国医生Hedou等[5]随后在该杂志发表前瞻性研究结果，分析了2020年3月15日至2020年4月2日期间法国103例新冠病毒感染者皮肤表现情况，5例出现皮肤损害，占4.9%。

我国疫情爆发初期，仅有极少数皮肤科医师参与一线防疫工作，新冠病毒感染相关皮肤损害报告发生率过低可能与医师对皮肤损害的认识和重视程度有关。法国及部分国家仅对明确呼吸道疾病或住院患者进行新冠病毒筛查，同样会造成数据偏倚。不同人种、生活环境及国籍等因素是否对皮肤损害发生概率存在影响目前尚无定论。

2 新型冠状病毒感染相关皮肤损害类型及特点

2.1 红斑发疹型及荨麻疹型皮损 新型冠状病毒感染相关红斑发疹型及荨麻疹样皮损主要累及躯干，多伴面部受累，无黏膜改变。我国最早的新冠病毒感染相关荨麻疹样皮损报道来自广东顺德[2]。该患者否认过敏史及慢性荨麻疹病史，与湖北襄阳亲属密切接触14天后出现全身性散发性红斑，伴轻微干咳，首诊为荨麻疹，抗过敏治疗后皮疹一过性消退，后期症状反复，治疗期间先后三次新冠病毒核酸检测阴性，最终根据双肺炎改变及流行病学接触史(与其密切接触者中有3人为无症状感染者)确诊，予利巴韦林抗病毒，干扰素雾化、抗过敏等治疗后皮疹消退[2]。

意大利皮肤科医师Recalcati等[4]在欧洲皮肤病和性病学杂志发表研究数据， 新冠病毒感染出现皮肤损害的18例患者中，红斑型皮损14例(15.9%)，泛发性荨麻疹3例(3.4%)。皮疹主要累及躯干，均排除药疹，与全身表现严重程度无关[4]。法国Hedou等[5]开展一项前瞻性研究，共报道5例新冠病毒感染后皮肤受累案例，其中红斑性皮疹2例、荨麻疹2例，主要累及面部及上半身。法国奥尔良市CHR Orléans医院27岁住院医师感染新冠病毒，以面部及腰骶部弥漫性、瘙痒性红斑为首发症状，诊断为荨麻疹。8 h后出现发热、胸闷等呼吸道感染症状[6]。美国Hunt等[7]报道1例20岁男性新冠病毒感染者，仅表现为发热伴弥漫性麻疹样皮疹，皮损累及躯干及四肢，无面部及黏膜受累，持续6天不消退。

西班牙医师Fernandez-Nieto等[8]对该院新冠病毒感染患者的荨麻疹样皮损行组织病理学检查，结果与荨麻疹吻合，表现为真皮浅层水肿，血管周围淋巴细胞及少量嗜酸粒细胞浸润。2020年4月29日西班牙医师Galvn Casas等[9]观察了375例新冠病毒感染相关皮肤损害患者指出，红斑发疹样皮损占新冠病毒感染相关皮肤损害的46.9%(176/375)；荨麻疹样皮损占19.5%(73/375)，伴上述皮肤损害的感染者死亡率约为2.3%。新冠病毒感染者也可出现玫瑰糠疹样、多形红斑样皮损等[9]。2020年5月15日美国一综述性研究指出，红斑丘疹样皮损占已报道新冠病毒感染相关皮肤损害的23.1%(230/997)，为第二常见皮肤损害类型，荨麻疹样皮损占21.8%(87/997)[10]。

2.2 水疱、水痘样皮损 Recalcati医师[4]最早报道的18例新冠病毒感染相关皮肤损害案例中，1例出现水痘样皮损(5.6%)。意大利皮肤科Marzano医师团队在美国皮肤学会杂志发表的文章中明确提出，水痘样皮损可能成为新冠病毒感染罕见的特异性皮肤改变[11]。2020年2月19日到3月15日期间，8所医院共报道22例新冠病毒感染相关水痘样皮肤改变患者，16例(72.7%)为散发皮损，6例(27.3%)为泛发性皮损，12例(54.5%)出现囊泡，主要累积躯干及四肢，无面部及黏膜受累，消退后无疤痕残留[11]。 9例(40.9%)出现轻微瘙痒，7例(31.8%)接受皮肤组织病理学检查，结果均符合病毒感染特点[11]。

2.3 瘀点、紫癜及缺血性皮损 凝血异常及血管损伤是造成皮肤瘀点及紫癜的重要原因。泰国报道的1例新冠病毒感染相关皮肤出血被误诊为登革热病例[12]，患者以皮疹及皮肤瘀点为首发症状就诊皮肤科，实验室检查提示血小板降低，造成治疗延误。西班牙医师Jimenez-Cauhe等[13]详细描述了1例84岁新冠肺炎患者住院3天后出现紫癜样皮损的情况，皮损主要累及身体屈侧(肘窝周围为主)，表现为融合性红斑、紫癜样疹，发疹5天后(感染第9天)皮损消失。排除药疹可能，提示该皮损与新冠病毒感染直接相关[13]。西班牙医生Fernandez-Nieto等[8]同样在文章中提到新冠病毒感染者可伴发紫癜样皮损，未行进一步组织病理学检查。

随着炎症性损害、缺血性血管损伤及凝血异常进一步加重，新冠病毒感染者可出现肢端紫癜及冻疮样皮疹。卡塔尔皮肤科医师Alramthan等[14]报道2例出现双手指背冻疮样紫红色丘疹的新冠病毒感染确诊患者，1例为35岁女性，同时伴有右手拇指甲下区弥漫性红斑。两位感染者除皮损外均无不适，全血细胞计数及代谢指标正常，胸部影像学(-)，成为中东地区新冠病毒感染后仅表现为皮肤损害的唯一报道[14]。

法国医生Hedou等[5]报告了3例新冠病毒感染的年轻患者(14～22岁)，均出现双脚趾部痛性、烧灼性紫红色斑丘疹，部分伴囊泡状病变。2020年4月23日，镜报、福克斯新闻等多家外媒报导多名新冠病毒感染者的脚趾上出现“紫瘢”(https://www.foxnews.com/health/doctors-research-covid-toes-theory-in-hopes-to-find-new-coronavirus-clue)，可能由病毒引起的大量炎症或是血凝块导致，如果能够确认“紫瘢”是新冠病毒感染的早期症状，有助于发现无症状感染者。目前报道的新冠病毒感染相关肢端紫癜及冻疮样损害患者主要为年轻人，多数患者除皮肤症状外无其他不适，成为识别无症状感染者重要线索之一。Galvn Casas等[9]研究发现，肢端红斑水肿伴水疱或脓疱(假冻疮样)型皮肤损害占新冠病毒感染相关皮肤损害的18.9%(71/375)，其中32.4%伴局部疼痛，29.6%伴瘙痒。Jia等[10]对46篇已发表的新冠病毒感染相关皮肤损害研究分析发现，冻疮样皮损占新冠病毒感染相关皮肤改变的40.1%(400/997)，是最常见的皮肤损害类型[10]。相关报道偏倚需要皮肤科医师关注。

炎症、严重的凝血异常及血管损害会诱发肢端缺血、坏死性皮损。回顾性研究报道新冠病毒感染重症病例总死亡率约为61.5%[15]。北京协和医院李太生医师团队研究了7例ICU重症新冠肺炎患者肢端缺血表现，7例重症伴肢端缺血性皮损患者中，5例死亡，死亡率71.4%，提示重症患者伴有肢端缺血性皮损预后差[16]。足底青斑及水疱、手指及足趾发绀、皮肤大疱、干性坏疽等皮肤损害与重症新冠肺炎相关，其中足底青斑及肢端青紫发生率为100.0%[16]。实验室检查提示：肢端缺血患者多伴有凝血功能基线改变，上述患者血D-二聚体均升高至正常上限20倍以上，同时伴纤维蛋白降解产物(FDP)升高、凝血酶原时间(PT)延长及血小板(PLT)减少[16]。临床观察新冠病毒感染者发现，青斑及皮肤坏死占新冠病毒感染相关皮肤损害的5.6%(21/375)[9]，与通过已发表文献汇总得出的2.3%(23/997)存在一定差异[10]。

研究发现抗凝治疗无法改善临床结局，但可以为治疗原发病争取时间，延缓或阻滞疾病恶化速度[16]。

2.4 特殊类型皮肤损害 重症新冠病毒感染患者免疫力下降可诱发其他病毒感染激活，Hedou等[5]报道了1例新冠肺炎患者气管插管后诱发口腔单纯疱疹病毒1型(HSV-1)活化。水痘-带状疱疹病毒激活可导致带状疱疹发病增加[9]。西班牙巴伦西亚大学医院1例女性患者在确诊新冠肺炎13天后出现双足融合性、瘙痒性红斑及黄色丘疹，予外用激素治疗后无明显缓解，最终皮损硬化形成瘙痒性斑块[17]。有1例9岁唐氏综合征伴全秃患者的报道，患者于发热、咳嗽、腹泻等急性症状3周后，出现舌炎、鳞屑性唇炎、下肢网状青斑、眼睑血管神经性水肿及荨麻疹样皮损，病程后期出现川崎病样皮肤损害，包括红斑及手足硬肿后手套、袜套样皮肤剥脱等[18]。Verdoni等[19]在《柳叶刀》杂志发表文章指出，意大利贝加莫一所医院新冠病毒感染导致的儿童川崎病发病例数为10例/月，典型皮肤表现包括非渗出性结膜炎、手足红斑和/或硬肿及全身多形性皮疹，伴或不伴唇及口腔黏膜改变，少数新冠病毒感染相关的不完全川崎病患者可仅以上述一个至数个皮肤改变为唯一症状。新冠病毒感染相关口腔黏膜改变包括疼痛、脱落性牙龈炎、口腔溃疡及水疱等[20]。

2.5 皮肤损害发生规律及持续时间 新冠病毒感染相关皮肤损害发生率为0.2%～20.5%不等[3,4]。为进一步提高医务人员识别新冠病毒感染相关皮肤损害的能力及意识，以下就其发生规律及持续时间进行分析。

疫情暴发初期红斑发疹样皮损统计结果显示，5例病例中皮损消失中位时间为48 h(24 h至6 d)[5]。2020年4月29日西班牙医师通过对375例新冠病毒感染相关皮肤改变患者观察指出，红斑发疹样皮损平均持续时间8.6 d；荨麻疹样皮损平均持续时间6.8 d[9]。

水痘样皮损潜伏期(从全身症状出现到皮损出现)中位时间为3 d(-2～12 d)，多数皮损在发病初期消退，中位持续时间为8 d(范围为4～15 d)[4,11]。Galvn Casas等[9]统计分析水疱型皮损的平均持续时间为10.4 d，其中14.7%作为首发症状出现。

瘀点、紫癜及冻疮样皮损多累及年轻人群，且可作为首发症状出现，成为识别无症状感染者的另一线索[5,14]。假冻疮样皮损平均持续时间12.7 d，7.0%(5/71)作为首发症状出现[9]。肢端缺血性皮损潜伏期中位时间19天(11～23 d)，提示病情恶化[16]。缺血坏死性皮肤损害对闭塞性血管疾病具有提示意义，伴该皮损COVID-19患者死亡率高达9.5%[9]。

18例新冠病毒感染伴皮损患者中，8例(44.4%)以皮肤表现作为首发症状就诊，10例(55.6%)入院后出现皮疹[4]。以皮肤症状为唯一或首发表现的新冠病毒感染者需要临床工作者格外关注。

3 新型冠状病毒感染相关皮肤损害机制

目前尚无系统的新冠病毒感染相关皮肤损害机制研究报导。新冠病毒感染引起的组织损伤主要由宿主固有免疫介导[21,22]。病毒RNA可通过Toll样受体(TLRs)、RIG-I受体(RLRs)和NOD样受体(NLRs)三类细胞质模式识别受体，刺激干扰素表达，激活炎症细胞，造成免疫应答失调，生成细胞因子[23]。I型干扰素、特异性抗体、TNF-α等在新冠病毒感染免疫应答中起重要作用[24]。武汉中南医院研究表明，ICU重症COVID-19患者外周血IL-2、IL-7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、TNFα均明显升高，细胞因子风暴是患者病情恶化的重要原因之一[25]。

新冠病毒感染除诱发细胞因子风暴外，其病毒组分可作为变应原介导免疫及非免性疫炎症过程，引起急、慢性血管反应性改变及组织损伤，导致皮肤损害发生。超敏反应及肥大细胞活化引起的感染性荨麻疹等皮损为临床常见疾病，全身免疫应答和皮肤代谢紊乱可直接或间接诱发加重红斑发疹型及荨麻疹型皮损[26,27]。病毒感染引起的疱疹型皮肤病变可由炎症反应介导，产生水疱、水痘样皮损，新冠病毒是否具有亲表皮特性，有待进一步观察研究。

新冠病毒感染后的炎症因子风暴可诱发血管炎，造成弥散性血管内凝血(DIC)、抗磷脂抗体综合征(APS)等出凝血及供血异常；缺血再灌注损伤、药物相关高凝状态等多种因素共同作用，可直接或间接引起以肢端为主的缺血和/或淤血表现，是青斑及皮肤坏死的主要原因[16]。冻疮样皮肤损害组织病理学检查显示全层苔藓样改变，血管及小汗腺周围淋巴细胞浸润，偶可见血细胞外渗，无血管内栓子形成[28]。Diotallevi等[29]研究初步证实冻疮样皮肤损害与初始新冠病毒感染引发的细胞免疫反应相关。Zengarini等[30]研究发现，新冠病毒感染相关红斑型皮损组织病理学显示真皮血管异常扩张，提示新冠病毒感染可影响小血管内皮细胞的相互作用。

4 结语

当前COVID-19仍无特效治疗药物，多数治疗方案推荐抗病毒药物、抗生素类药物及中医中药等，同期未感染民众自用药物比例呈增长趋势，导致疫情期间感染人群及健康人群药疹发病率均有上升。药疹、急性荨麻疹、荨麻疹性血管炎等皮肤损害成为目前皮肤科医师鉴别诊断面临的主要问题之一[26]。

Jimenez-Cauhe等[13]研究推测，由于早期重视程度不足，新冠病毒感染者出现皮肤损害的实际比例可能更高。当前国内防控日益稳定，各大医院门诊恢复正常，以皮肤改变为唯一或首发表现的新冠病毒感染者成为疫情防控隐患之一，提高医务人员识别新冠病毒感染者皮肤损害的能力及意识至关重要。

正确识别新冠病毒感染患者非典型皮肤表现，是当前防控形势下皮肤科医师所应关注的重点。关注以皮肤损害为唯一或首发症状的感染患者，避免相关误诊、漏诊是当前疫情防控下皮肤科医师的重要职责。开展流行病学调查，加强新冠病毒感染相关皮肤损害的临床表现和致病机理研究，为防控COVID-19提供科学数据。