原发性肝癌合并门静脉癌栓的TACE治疗进展

陈科利 高 建

(重庆医科大学附属第二医院消化内科 重庆 400000)

原发性肝癌是目前全球高发病率恶性肿瘤之一[1]，肝癌在我国为发病率较高的恶性肿瘤，其发病率具有地域差异，西部地区发病率高[2]。原发性肝癌以肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma， HCC）占主要部分，肝癌患者临床表现具有异质性和隐匿性，早期诊断率低，多数病人确诊时已合并门静脉癌栓，病人预后极差。有报道指出，如果只接受保守治疗，伴门静脉癌栓的肝癌患者中位生存时间为2.7个月[3]。对于合并门静脉癌栓的肝癌患者的治疗方式的选择还没有一个明确的结论，根据巴塞罗那标准仅推荐索拉菲尼为一线治疗[4]，而中国专家共识认为TACE可以作为一种治疗选择[5]。并且已有研究报道了TACE治疗能够一定程度上改善肝癌合并门静脉癌栓患者的生存预后[6]。目前在临床上，TACE常常和外科手术、靶向治疗、免疫治疗、射频消融、立体放疗等治疗手段联合应用，进一步提高了肝癌合并门静脉癌栓患者的存活时间及生活质量。所以，围绕TACE的肝癌合并门静脉癌栓的综合治疗越来越受到临床医生的关注。

一、背景

门静脉癌栓的形成机制目前尚不完全清楚，其形成机制为多元化的，包括解剖学、分子生物学、血流动力学、肿瘤微环境等等改变[7][8]。目前常用的门静脉癌栓分型有程氏分型和日本VP分型[9][10]。门静脉癌栓的分型可帮助临床医生判断疾病所处阶段、选择治疗策略以及评估患者预后[11]。

二、TACE技术进展

（一）载药微球经导管动脉化疗栓塞（DEB-TACE）在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

载药微球为最新一代栓塞材料，与传统TACE治疗所用栓塞材料相比，它在阻断血流同时还能运载药物，减少药物全身释放的风险，目前颇受临床关注。和传统TACE比较，DEB-TACE具有更好的疾病控制率、耐受性、安全性等优势，但DEB-TACE更易形成动静脉瘘[12][13][14]。Gorodetski B等通过回顾性分析比较传统TACE（cTACE）和DEB-TACE治疗肝癌合并门静脉患者的总体生存率及肝毒性，并采用倾向性评分配对，结果为cTACE和DEB-TACE在治疗肝癌合并门静脉癌栓治疗中的肝毒性和疗效上未见明显差异[15]。但该研究为回顾性、单中心研究，研究结果受混杂因素影响较多，需要更多的前瞻性研究来进一步明确DEBTACE对肝癌合并门静脉癌栓患者的疗效及安全性。

（二）超选择性动脉化疗栓塞在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

因为导管的改进及影像引导技术的提高，使得超选择性肝动脉化疗栓塞在临床的应用增多。超选择性肝动脉化疗栓塞是指从肿瘤滋养动脉远端进行化学栓塞，从而使肝脏产生小面积缺血，避免肝功能损害[16]。肝癌患者一旦合并门静脉癌栓，易导致肿瘤细胞肝内转移，导致肝功能受损、门脉高压、上消化道出血等并发症。既往的观点认为TACE易导致肝功能衰竭，所以将TACE视为治疗肝癌合并门静脉癌栓的禁忌症。对肝癌合并门静脉癌栓患者实施超选择性肝动脉化疗栓塞可进一步提高栓塞的精确性，进而保证TACE治疗的安全性。

三、TACE联合其他治疗在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

因为肝癌患者的异质性和医疗水平的进步，现阶段对于肝癌的治疗应个体化，以TACE为核心的综合治疗正逐渐受到临床医生的关注。和单纯TACE治疗相比，围绕TACE的综合治疗在治疗的安全性和疗效上都有一定优势。

（一）TACE联合外科手术

1.术前辅助性TACE在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

肝癌患者的肝脏供血90%以上是肝动脉供给，术前辅助性TACE可减少肝脏肿瘤供血，使肿瘤体积缩小，肿瘤负荷减轻，为患者提供手术切除机会，提高远期生存率[17]。Zhang等对术前辅助性TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓的疗效及安全性进行了前瞻性非随机对照研究，该研究纳入单纯手术组205人，术前辅助性TACE治疗组115人，其中单纯手术组和术前辅助性TACE治疗组患者的1年、2年、5年总体生存率分别为48.3%、18.7%、23.9%和61.2%、31.7%、25.3%，研究结果表明对于Ⅰ型和Ⅱ型门静脉癌栓患者，术前辅助性TACE治疗组的生存率优于单纯手术治疗组，两组在死亡率和并发症发生率上无显著差异，最终认为术前辅助性TACE可作为一种选择用于临床治疗[18]。

2.术后辅助性TACE在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

Liu[19]等设计了一项共纳入540例肝癌合并门静脉癌栓患者的研究，并采用倾向性评分匹配，其中232例接受术后辅助性TACE治疗，232例术后未接受TACE，结果发现术后辅助性TACE治疗对Ⅱ型、Ⅲ型门静脉癌栓的保护作用强于Ⅰ型，手术后追加TACE治疗可以延长肝癌合并门静脉癌栓患者的生存时间，特别是对于Ⅱ型和Ⅲ型癌栓患者。Liu[20]等的回顾研究分析了246例肝癌合并PVTT患者，其中90例手术后接受TACE，156例术后未接受TACE治疗。术后TACE治疗组和术后无TACE组的1年、2年、3年、4年、5年总体生存率和疾病无复发率的差异具有统计学意义。结果提示术后辅助性TACE治疗能够提高HCC合并PVTT患者行肝癌切除术后的总体生存率和疾病无复发率。赵健[21]等一项包括八篇文献共计1809例肝细胞癌伴微血管侵犯患者的荟萃分析，包括手术后接受TACE治疗组815例，单纯手术组994例，结果提示手术后联合TACE治疗组的总体生存率和无瘤生存率优于仅接受手术治疗组，亚组分析结果表明在肿瘤直径大于5cm的患者中，手术后联合TACE治疗组较单纯手术组的无瘤生存率更佳，总体生存率无差异。在手术切除肝肿瘤后实施TACE治疗，可以延长患者总体生存时间和疾病无进展时间，但获益程度受门静脉癌栓分型、肿瘤体积等因素影响。

（二）TACE联合放疗在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

既往因为放疗技术的局限性，放疗在肝癌患者中的应用受限，随着放疗技术的不断提高，TACE联合放疗在肝癌合并门静脉癌栓中的应用逐渐增多，并较多文献[22][23]均肯定其疗效了其疗效和安全性。

Wu[24]等对三维适形放疗（3DCRT）联合TACE治疗伴PVTT的肝癌患者的疗效进行了探讨，该回顾性研究共纳入182例患者，根据治疗方式，将研究对象分为A组（仅接受3DCRT治疗）、B组（仅接受TACE治疗）、C组（接受3DCRT+TACE治疗），A、B、C组分别包含68人、74人和40人，其中位生存时间分别为7个月、6个月、13个月，C组的客观缓解率和1、2、3年总体生存率显著高于A、B组。Lu[25]等也认为3DCRT和TACE联合应用的治疗方式比单独TACE 治疗能够显著改善HCC合并PVTT患者临床结局。

曹苏娟[26]等探讨了调强放疗（IMRT）联合TACE在HCC合并PVTT患者中的疗效，35例采取IMRT联合TACE治疗，35例为单纯TACE治疗，IMRT联合TACE组和单纯TACE治疗组的总有效率分别为71.43%和42.86%，两组不良反应发生率和治疗前后生活质量评分差异无统计学意义，上述研究结果提示IMRT联合TACE在治疗伴PVTT的肝癌患者中有效，且对患者生活质量的影响较小。Zhang[27]等提出对于不可手术治疗的肝癌患者，TACE术后联合IMRT在临床疗效和安全性上都是很好的选择。目前关于调强放疗联合TACE治疗在合并PVTT的肝癌患者中应用的研究较少，需更多研究来证实二者联合治疗的有效性及安全性。Shen等[28]的一项研究回顾性研究探讨了TACE治疗后采用索拉菲尼和立体定向体部放疗（SBRT）在治疗肝癌合并微血管受侵的患者中的疗效，共纳入77例TACE术后接受索拉菲尼或SBRT治疗的患者，其中26人术后接受SBRT治疗，51人术后接受索拉菲尼治疗，通过倾向性评分匹配后，共26对患者匹配成功，TACE-SBRT组和TACE-索拉菲尼组的中位生存时间分别为12.2个月和10.4个月。1年、3年、5年总体生存率TACE-SBRT组和TACE-索拉菲尼组分别为81.8%、49.4%、35.3%和52.1%、11.4%、0%，两组均没有严重治疗相关的急性肝损伤，从以上研究结果显示，和TACE联合索拉菲尼比较，TACE术后接受SBRT治疗能够提高肝癌合并微血管侵犯患者的总体生存率和疾病无进展率。目前可供选择的放疗方式有多种，但总体而言，TACE术后追加放疗对于改善患者预后是有所帮助的，且不良反应发生率低，但对于当前哪种放疗方式和TACE联合可以获得更好的生存预后尚不清楚。

（三）TACE联合射频消融（RFA）在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

Liu等人的研究探讨了TACE联合RFA和单纯TACE治疗对合并大血管侵犯的肝癌患者的疗效，其中TACE联合RFA组141例、单纯TACE组254例、保守治疗组269例，通过1：1倾向性评分匹配，结果提示TACE+RFA组的1年总体生存率显著高于单纯TACE组和保守治疗组。在亚组分析中进一步比较TACE+RFA组和TACE组在伴PVTT患者中的疗效，结果提示TACE+RFA组的1年生存率明显高于TACE组（P=0.0071）。部分研究者也肯定了TACE联合射频消融在治疗合并有血管侵犯的肝癌患者中的疗效。射频消融在临床中的使用逐渐增多，以上研究结果提示，和单纯TACE治疗比较，TACE联合RFA对于合并门静脉癌栓肝癌患者的疗效更佳。

（四）TACE联合靶向药物在肝癌合并门静脉癌栓中的应用

索拉菲尼是目前指南推荐的肝癌合并门静脉癌栓的靶向治疗药物，其与TACE联合治疗的疗效也有相关研究进行了证实。Pan等人的一项纳入了41例病人的回顾性研究探讨了TACE联合索拉菲尼治疗门静脉癌栓患者的疗效和安全性，其研究结果提示TACE联合索拉菲尼具有良好的耐受性，能够改善肝癌合并门静脉癌栓患者的总体生存率，尤其是对于child-Pugh A级、无肝外转移、结节型肝癌患者。

虽然TACE联合索拉菲尼在治疗肝癌合并门静脉癌栓患者中的疗效已有研究证实，但在临床工作中，仍缺乏可靠、迅速、准确的标准来筛选TACE联合索拉菲尼治疗的潜在受益人群。Zhang等人的一项回顾性研究分析了影响TACE联合索拉菲尼治疗肝癌合并门静脉癌栓患者的因素并建立了预后评分标准（PPRD score），该评分标准满分为11分，包含ECOG、PVTT、放射反应、皮肤毒性四个指标。根据评分可将患者分为三组，分别是有效组（0分），中间组（1-4分），无效组（＞4分），其中位生存时间分别为34个月、20个月、7个月，上述结果提示PPRD评分能够准确识别可以从TACE联合索拉菲尼治疗中获益的潜在人群。目前除索拉菲尼以外，伦伐替尼、阿帕替尼、瑞戈菲尼、卡博替尼等靶向药物在晚期肝癌患者中的治疗效果已被部分研究肯定，但上述靶向药物联合TACE在治疗伴有门静脉癌栓的肝癌患者中的疗效还需要高质量的研究来进一步证实。

四、小结和展望

肝癌合并门静脉癌栓目前仍是临床治疗的难点，其治疗方式的选择也存在争议。就目前研究结果而言，TACE治疗能够一定程度改善肝癌合并门静脉癌栓患者预后，随着TACE技术的不断改善，其对肿瘤的栓塞越来越精确化。术前术后行辅助性TACE治疗能够减轻肝癌患者肿瘤负荷，改善远期预后。随着放疗方式的改进，TACE联合放疗也成为肝癌合并门静脉癌栓的重要治疗手段。虽然现在以TACE为中心的联合治疗方案有多种，但考虑到肝癌患者的异质性，在选择治疗方案时仍需个体化。当前对于TACE的各种联合方案的潜在受益人群尚不十分清楚，在未来可能需要针对具体的联合方案建立准确、可靠的筛选潜在获益人群的评价体系方面做更多研究。